Existen pocos temas en el campo de la salud que interesen tanto a nuestras sociedades avanzadas como el cáncer y la paulatina degeneración de los órganos que conocemos por envejecimiento: quizá tan sólo las afecciones cardiovasculares, primera causa de muerte en occidente, seguida muy de cerca precisamente del cáncer. Por ello, no deja de resultar inquietante que algunos de los científicos estudiosos de la vida celular lleven algún tiempo proponiendo que, a este nivel microscópico, cáncer y vejez son procesos opuestos. Una de las varias formas de enunciar esta idea, conocida como la hipótesis cáncer-envejecimiento, es decir que el envejecimiento es el precio que paga la célula por no transformarse en cancerosa. Pero empecemos por el principio.
¿Qué provoca que, con el tiempo, las células “se hagan viejas”: comiencen a funcionar mal, a deteriorarse, y con ellas, los tejidos y los órganos? La respuesta completa aún no está a nuestro alcance, pero pensamos que buena parte de la culpa de hacernos viejos la tienen los llamados, de manera general, radicales libres o radicales oxidantes. Se trata de residuos del metabolismo oxidativo de la célula que no son adecuadamente eliminados y por su gran reactividad son peligrosos (pueden reaccionar y unirse a diversas estructuras celulares, a proteínas o al ADN); por ello la publicidad nos bombardea constantemente con productos supuestamente repletos de “antioxidantes”. El otro gran campo de estudio del envejecimiento se centra en unas minúsculas estructuras que aparecen en los extremos de los cromosomas: los telómeros.
A ver si soy capaz de explicar esto de los telómeros y su relación con el envejecimiento celular: los telómeros son secuencias sencillas y repetitivas de ADN que protegen los extremos de ADN libres del cromosoma (un telómero se parecería a un “dedal” de costura que, al tapar los extremos del cromosoma, impide que la cadena de ADN, extremadamente enrollada, se “deshilache”). La replicación del cromosoma en cada división celular tiene dificultades para duplicar completamente las secuencias repetitivas del telómero (es esa repetitividad de la secuencia de ADN la que hace que la maquinaria de copia se haga “un pequeño lio”, se “pierda” y no la copie bien), por lo que tras cada división celular el telómero se acorta. Las sucesivas divisiones provocan una reducción progresiva de los telómeros. Esto implica una desprotección del ADN en los extremos del cromosoma, un mayor “deshilachamiento” y, finalmente, pérdida de material genético. Cuando, tras muchas divisiones, la longitud de estos telómeros llega a un punto crítico, la célula entra en un estado de senescencia. La senescencia celular se observa fácilmente in vitro: las células alcanzan únicamente un número determinado de divisiones (entre 40 y 50, según el tipo de célula). Conforme nos acercamos a este número, el ciclo vital de la célula se ralentiza hasta detenerse; y de esta parada del ciclo celular ya no se puede salir. Células de un feto humano in vitro pueden soportar hasta 50 divisiones; las de un adulto, hasta 40; las de un anciano de 80 años, hasta 30. Parece obvio relacionar la senescencia celular con el envejecimiento del organismo, y de hecho se piensa en ese sentido.
Pero… ¿cómo calcula la célula que ha alcanzado su división numero 50 y se detiene? Como comentábamos antes, la reducción progresiva de los telómeros en las células parece estar relacionada con este fenómeno de senescencia, y cada vez hay más pruebas de que está asociada con degeneración de los órganos y reducción de la esperanza de vida (tanto en ratones como en humanos). Cuanto más cortos son los telómeros, menor número de divisiones le restan a la célula. Utilizando una metáfora, el acortamiento de los telómeros en cada división celular supone una especie de reloj biológico que podría permitir a la célula contar su número de divisiones.
Y ahora, pasemos al cáncer. Una célula da el primer paso hacia el cáncer cuando pierde el control de su ciclo celular y comienza a proliferar de forma rápida y descontrolada. El ciclo celular, es decir, la secuencia cíclica de procesos que sufre una célula, y que incluye, como es lógico, la replicación de su ADN antes de dividirse y la posterior división, es un proceso extremadamente controlado. Es lógico si se comprende que perder su control puede desembocar en que la célula se transforme en tumoral. Entre los variados mecanismos que utiliza la célula para tener bajo control férreo su ciclo encontramos los que detectan daños en el ADN (fallos de replicación, roturas, falta de algunos fragmentos,…). No se puede pasar por alto ninguno de estos errores, pues pueden desembocar en mutaciones que conviertan a la célula en cancerosa. Los mecanismos detectores de estos fallos desembocan en la activación de genes que se conocen como genes supresores de tumores. Cuando estos genes se activan, inducen en la célula, a través de otras proteínas, estados como la senescencia o la apoptosis, dependiendo de la gravedad del daño encontrado. De la senescencia se habló previamente. La apoptosis es el nombre con el que los científicos conocen la muerte celular programada o, más llanamente, el “suicidio” celular. Mediante ambos mecanismos, la célula con ADN dañado y susceptible de transformarse en cancerosa, queda fuera de juego.Como se comentó al principio, la hipótesis cáncer-envejecimiento propone que el cáncer y la degeneración de los órganos producida por el envejecimiento están relacionados, o de forma más precisa, son opuestos en sus mecanismos a nivel molecular. Se puede comprender que los telómeros disfuncionales (acortados por sucesivas duplicaciones de ADN y sin reparación) contribuyen a evitar el cáncer porque, como ADN dañado que son, mantienen activas las rutas y puntos de control de daño en ADN que desembocan en los genes supresores de tumores. Por otro lado, una de las características típicas de las células cancerosas, la inmortalidad, es debida en buena medida a que han reactivado una enzima muy particular: la telomerasa; esta peculiar enzima (que sólo aparece activa de forma no patológica en las células germinales del cuerpo) tiene como función reconstituir los telómeros dañados tras cada división celular; como consecuencia, la célula no envejece y se pierde la señal de ADN dañado que constantemente era enviada desde los telómeros a los mecanismos supresores de tumores.
A la inversa, también se ha comprobado que la activación de otros genes supresores de tumores conduce al envejecimiento celular, mientras que la inactivación de estos genes es uno de los primeros pasos en la formación de cánceres (se pierden los mecanismos de control de los daños en ADN y esto permite que escapen mutaciones que transforman determinados genes en oncogenes). Por todo ello, algunos bienintencionados esfuerzos antienvejecimiento (tratamientos con hormonas que retarden la perdida muscular, por ejemplo) podrían acelerar la formación de cáncer (y viceversa).
Sin embargo, y como para recordarnos el estatus de “hipótesis” de la relación entre envejecimiento y cáncer, en los últimos años han sido publicados algunos estudios científicos que ponen en duda, al menos parcialmente, esta hipótesis, es decir, que los procesos moleculares que favorecen el envejecimiento protegen del cáncer y viceversa. Dichos estudios apuntan a que, en ocasiones puntuales, ambos efectos (envejecimiento y cáncer) podrían liberarse uno del otro. Es un camino interesante, si se acaba confirmando, puesto que podríamos, en el futuro, encontrar formas de retrasar el envejecimiento sin aumentar las probabilidades de cáncer, o de “inmunizar” frente al cáncer sin acelerar el envejecimiento. El tiempo, y mucho trabajo, lo dirán.
