La vacuna del papiloma: Ciencia, conciencia y paciencia.

Me llega una iniciativa desde Bruselas sobre un concurso entre estudiantes que busca ideas para promocionar y divulgar el uso de las vacunas. Excelente, pero…¿A qué viene esa preocupación en el siglo XXI, cuando Jenner ya pasó lo suyo en el XVIII-XIX convenciendo a la gente de que en la zona ulcerada por la viruela vacunal no les iba a crecer un cornúpeta. Y les convenció… ¡a pesar de no tener ni más remota idea sobre la base científica de aquel milagro!

He aquí un debate paradigmático de estos tiempos que corren en los que los avances de la ciencia se encuentran a menudo de frente a retractores recalcitrantes: las vacunas y, como ejemplo entre ejemplos, la del virus del papiloma humano (VPH), que lleva un tiempo de moda.

Nature publica un suplemento especial estos días sobre lo que ha dado de sí la investigación en este tema. Lo encabeza diciendo que, si bien hay muchos interrogantes abiertos, “es tentador calificar la historia del VPH como un triunfo de la Ciencia, puesto que se han tardado sólo 30 años desde el descubrimiento de que el virus estaba tras la mayoría de los cánceres de cérvix hasta la comercialización de una vacuna. Treinta años puede parecer mucho –o no– para los virólogos, pero es un tiempo relativamente corto desde la perspectiva de la investigación del cáncer, por ejemplo, puesto que la clave para prevenir otro tipo de tumores de origen no vírico no parece tan inmediata. 

Por tanto, en el lado de la luz, la comunidad científica, orgullosa de haber generado una vacuna útil en la prevención de un cáncer que afecta a medio millón de mujeres anualmente en el mundo. Eso sí, hay dos vacunas en el mercado producidas por compañías rivales que se tiran de los pelos por llevarse los laureles (y los dólares). PATRICIA prefiere la bivalente a la tetravalente. No, PATRICIA no es una adolescente caprichosa, sino un reciente estudio sobre la eficacia de las dos vacunas (PATRICIA: Papilloma TRIal against Cancer In young Adults). En lo que no se ponen de acuerdo las multinacionales es en lo más urgente… ¿Quién llevará una vacuna tan cara al tercer mundo, donde la mortalidad por esta causa (y otras) es mucho más elevada? Paciencia. 

Pero quedémonos con la gloria científica… Una partícula viral hueca, no infectiva, inofensiva, producida por la ultra-beneficiosa levadura (pan, vino, cerveza, vacunas… ¿Qué más queremos de nuestro pequeño aliado?), pero inmunogénica, es decir, que prepara y estimula a nuestro sistema inmune… Un retrato robot perfecto, que le pone cara al enemigo. Se va a enterar el virus de verdad cuando llegue, chicas. No os pillará desprevenidas: tendréis un arsenal de anticuerpos a su medida.

En el lado oscuro (y oscurantista), las asociaciones anti-vacunas, tan prolíficas en Internet (ver, por ejemplo, la AAVP, muy currada, por cierto). En estas páginas se narran episodios fatales acaecidos a las personas vacunadas que pondrían los pelos de punta al propio Jack el Destripador. Pero la relación causa-efecto entre la administración de la vacuna y la patología subsiguiente en estos casos aislados no es fácil de probar científica ni jurídicamente. A mi bisabuelo Fanfán le dio una trombosis tras recoger la correspondencia en el buzón y, aunque tengo cierta manía a ese tipo de buzones en virtud del trauma infantil que la noticia me produjo, mi pensamiento racional me dice que ambos eventos no guardaban relación (por mucho que el bueno de Fanfán falleciera maldiciendo al servicio de Correos en pleno). No quiero decir con esto que la inocuidad de una vacuna esté 100% garantizada. Hay errores humanos que pueden acaso escapar a los estrictos controles de calidad de la industria farmacéutica y hay misterios de la genética humana aún por resolver que determinan que a cada uno nos afecte de una manera cualquier intervención médica o farmacológica. De hecho, cualquier vacuna puede causar efectos adversos y es frecuente que los causen, si bien leves. La mitad de las vacunadas contra el HPV sufrirán dolor de cabeza, fatiga o dolor muscular, una de cada cuatro náuseas o vómitos y una de cada ocho incluso fiebre. Cada uno con su conciencia, pero la probabilística nos dice que es más fácil morir de un carcinoma de cuello de útero que de estas molestias pasajeras. En fin, cualquier debate es sano delante de un café o unas cervezas, siempre entre amigos… Pero no se os ocurra serviros de desayuno o aperitivo ningún fundamentalismo. Se os puede atragantar.
Si dudáis, preguntad a los científicos. Son despistados y hablan para su camisa, pero saben muchas cosas.

Proyecto ENCODE ¿Quién dijo "basura"?

Una década después de descifrar el genoma humano, ahora que la sociedad por fin ha digerido intelectualmente lo que supuso este hito científico, nos llegan noticias sobre un nuevo reto en la investigación genómica: la publicación de resultados del proyecto “ENCODE”. Habréis oído y leído en los medios de comunicación que más o menos se trata de entender y catalogar lo que durante la elaboración del primer borrador de la secuencia se denominó “ADN basura”, una etiqueta que –claro– a los genetistas nunca gustó demasiado… ¡En la naturaleza no hay basura: todo se recicla!

Pero… ¿Qué es exactamente lo que revelan ahora los investigadores?

ENCODE, el verbo “codificar” en inglés, es en este caso también un acrónimo de “Encyclopedia of DNA Elements”. Eso es ni más ni menos lo que pretende ser, una enciclopedia de los elementos funcionales que hay en el vasto genoma acompañando al escaso de los 20.000 elementos codificantes propiamente dichos, es decir la parte de los genes con información traducible a proteínas. En pocas palabras, el hito que supone ENCODE ha sido concluir que más del 80% del genoma humano realmente sirve para algo, toda una vuelta de tuerca respecto a la visión no tan remota de que más del 98% de nuestro genoma era “basura”. Para eso han hecho falta 32 grupos con más de 440 investigadores realizando 1648 experimentos sobe células humanas de 147 tipos.

            Os preguntaréis qué hay en esa secuencia hasta ahora inexplorada. Podríamos poner un símil astronómico: gracias a una tecnología de exploración más refinada ahora vemos estrellas, cúmulos y galaxias donde antes el planisferio tenía grandes espacios vacíos entre las estrellas conocidas. Pero no es un símil 100% adecuado… Lo que se ha descubierto en el “vacío genómico” no son nuevos genes sino las claves que regulan el funcionamiento de los ya cartografiados anteriormente. Como dice Ewan Birney, coordinador del superproyecto en una editorial de Nature (aquí una entrevista al interfecto, in English), si imprimieran todos los datos que han obtenido a razón de 1000 bases de ADN por centímetro cuadrado (no se vería ni con lupa), el documento resultante sería de 16 metros de ancho por 30 km de largo… No es, pues, una enciclopedia de bolsillo. Esto, claro, rebasa un tanto la capacidad de almacenamiento y comprensión de la mente humana y sólo es posible gracias a herramientas bioinformáticas que permiten inquirir a tales bases de datos enciclopédicas.

No, no me he leído aún los 30 artículos simultáneos en las revistas Nature, Genome Research y Genome Biology, pero puedo daros unas pinceladas sobre las lineas generales sobre las que versan los principales hallazgos. He aquí una breve lista:

1. Elementos reguladores de la expresión de los genes, es decir, “dianas” de los denominados factores de transcripción. La información del genoma está silenciada hasta que es requerida la síntesis de las proteínas sus genes que codifican. Cada proteína se necesita en un momento concreto, en respuesta a estímulos concretos… Y la célula economiza al máximo. Los genes están “apagados” (en off, o casi mejor en stand by) y se “encienden” (on) cuando reciben la señal adecuada. Esto lo controlan unas proteínas que se unen a secuencias concretas fuera de las regiones codificantes, que se llaman factores de transcripción, que son diversos y tienen actividades tanto activadoras como represoras. Suelen ser caprichosos y cada uno se une a una determinada pequeña secuencia de bases. Pues bien, ahora se han cartografiado decenas de miles de sitios donde dichos factores se pegan en el genoma a hacer su trabajo.

2. Patrones de la cromatina en torno a los sitios de unión de los factores de transcripción. Los factores de transcripción reclutan a la enzima que transcribe el DNA a RNA mensajero, pero eso no es todo el trabajo. Para que esto sea físicamente posible la cromatina tiene que reestructurarse de manera dinámica. El ADN está compactado con proteínas de carga positiva, llamadas histonas, que compensan su fuerte carga negativa. Este conjunto organizado de ADN, histonas, etc., se llama cromatina. Tal compactación debe relajarse localmente para que la enzima polimerasa actúe y los genes se expresen, se copien a ARN. Esto también se ha estudiado de forma sistemática en ENCODE.

3. Regulación epigenética de la expresión de los genes. Precisamente la modificación de las histonas es objeto de estudio de la “epigenética”, es decir, el estudio de la función del genoma más allá de la propia información contenida en la secuencia, un campo en alza en la biología del s. XXI. Dichas modificaciones pueden condicionar la regulación de los genes de manera independiente de la información genómica. Además, las bases del ADN pueden “metilarse”, es decir, sufrir modificaciones heredables que alteran ligeramente sus propiedades sin afectar a la secuencia de bases. Estos matices están revelando muchos puntos oscuros de la función de nuestro genoma.

4. Caracterización de ARNs no codificantes. ¡Sorpresa para los biólogos de nuestro tiempo: No todos los ARNs que se expresan corresponden a genes!, es decir, no todo son mensajeros (ARNm) que se han de traducir a proteínas o las especies clásicas conocidas implicadas en la traducción de dichos mensajes (el ARN ribosómico –ARNr– con función estructural en el ribosoma, la fábrica de proteínas de la célula, o los pequeños ARNs de transferencia –ARNt– que trabaja allí incorporando un aminoácido por cada triplete del código genético). El genoma expresa con profusión otros ARNs no codificantes –ARNnc– que probablemente desempeñan funciones importantes regulatorias que estamos sólo comenzando a comprender.

5. Relaciones tridimensionales entre elementos del genoma. Tendemos a entender el genoma como una secuencia, una sucesión de bases… Al fin y al cabo pensamos en cada cromosoma como un enorme renglón de información en el que muchas palabras no tienen sentido. Pero el genoma no es unidimensional, sino que adquiere una estructura tridimensional en la cual regiones relativamente lejanas en la secuencia pueden encontrarse en contacto e influir sobre la función de los factores de trascripción o de la cromatina. Si supiéramos leer en tres dimensiones entenderíamos mucho más… A las 70.000 regiones promotoras (las esenciales para controlar la expresión de los genes) canónicas catalogadas en este proyecto hay que sumarle 400.000 nuevas regiones más distantes a los genes con implicaciones en su regulación.

Además, un examen tan exhaustivo ha depurado la primera anotación del genoma notablemente, discerniendo con exactitud los genes de los espacios vacíos entre ellos (regiones intergénicas). Toda esta información multiplica su posible utilidad cuando cartografiamos en ella las variaciones genéticas de la especie humana, lo que ha de permitir entender mejor su relación con los “fenotipos”, es decir, características apreciables, desde el color de los ojos hasta la predisposición a enfermedades complejas al cáncer, obesidad o enfermedades cardiovasculares o respuesta y tolerancia a los fármacos. Y, ¿por qué no? en términos evolutivos, comparando esta información con la equivalente en otros mamíferos, por ejemplo nuestros primos los primates, comprenderemos al fin en qué se basa nuestra complejidad, la capacidad de desarrollo neuronal que se asienta en la base del animal “racional” y le diferencia (si procede) del irracional, algo sobre lo que el análisis comparativo de los mapas previamente disponibles del genoma humano y el del chimpancé. La Ciencia dirá.