Evaluando el nalmefeno (Selincro®) vía Jose A. Inchauspe

En fechas recientes, ha aparecido bajo la forma de gran y novedoso avance terapéutico el nalmefeno (nombre comercial: Selincro), una molécula para disminuir el consumo de alcohol en personas con dependencia. Vemos cómo se va prescribiendo cada vez más en nuestro entorno, y nos preguntábamos por el lugar correcto que debía ocupar dicho fármaco en nuestro arsenal terapéutico, en cuanto a resultados de eficacia, tolerancia, seguridad y coste. Liados en mil tareas, no habíamos tenido tiempo de abordar el tema, ni posiblemente hubiésemos llegado a tenerlo y, desde luego, nunca lo hubiéramos hecho de una forma tan exhaustiva y trabajada como lo ha hecho un compañero que nos ha facilitado su revisión para que colaboremos a su difusión desde nuestro blog.

En esta entrada tenemos el honor de ofrecer un grandísimo trabajo realizado por Jose Antonio Inchauspe, psiquiatra y presidente actual de OME, la Asociación de Salud Mental y Psiquiatría Comunitaria, que representa a la AEN en Euskadi y Navarra. Se trata de una revisión de la bibliografía acerca del nalmefeno (Selincro(R)), fármaco de reciente aparición indicado, como dice su ficha técnica, para reducción del consumo de alcohol en pacientes con dependencia al mismo. Inchauspe traduce un artículo y un editorial de la revista Prescrire que evalúa el nalmefeno, para luego comentar ampliamente otros trabajos sobre el mismo tema. Nos parece que las conclusiones de esta evaluación son claras y que no dejan en buen lugar al nuevo fármaco, el cual no parece suponer avance terapéutico alguno.

En primer lugar, el Dr. Jose Antonio Inchauspe traduce el artículo original francés “Nalméfène Alcoholdépendance: pas de progrès avec le nalméfène” (La Revue Prescrire, Janvier 2014 / Tome 34 nº 363 6-9). 

Transcribimos a continuación dicha traducción. Recogemos al final, junto con la bibliografía del artículo original, dos referencias que añade al mismo Inchauspe.

Nalmefeno (Selincro®)

Dependencia alcohólica: el Nalmefeno no supone ningún avance

SELINCRO® 18 mg. de nalmefeno por comprimido, envase con 14 comprimidos. PVP en España 65,57€ Lundbeck

Antagonista de receptores opioides

Indicación: “(…) reducir el consumo de alcohol en pacientes adultos con dependencia alcohólica de alto riesgo, sin síntomas físicos de síndrome de abstinencia y sin necesidad de una desintoxicación inmediata, junto con un apoyo psicosocial mantenido (…) únicamente en pacientes en los que persista un consumo de alcohol de riesgo 2 semanas después de la evaluación inicial” (Autorización europea de Comercialización de Medicamentos, procedimiento centralizado)

Posología: “La dosis máxima (…) es de un comprimido al día (…) con o sin ingesta de alimentos (…) cuando el paciente percibe la necesidad (…) preferentemente una o dos horas antes del momento en el que el paciente anticipa un consumo de alcohol. Si el paciente ya ha comenzado a beber alcohol (…) deberá tomar un comprimido lo antes posible.

a El nalmefeno se comercializa bajo forma inyectable en México y en China, para el tratamiento de las sobredosis de opiáceos (3) En estas situaciones la duración de su acción es mayor que la de la naloxona (2)

Resumen:

• La dependencia alcohólica es una enfermedad crónica, grave y en ocasiones mortal. Para ayudar a los pacientes es primordial un apoyo psicológico y social. Como ayuda al mantenimiento de la abstinencia, los medicamentos de elección son el acamprosato y la naltrexona, aunque su eficacia es moderada.

• El nalmefeno es un antagonista de los receptores opioides, parecido a la naltrexona. Se ha autorizado en la Unión Europa para ayudar a reducir el consumo de alcohol en pacientes con dependencia alcohólica.

• El dossier de evaluación clínica del nalmefeno no incluye pruebas de ensayo comparativas con la naltrexona ni con el acomprosato. Se centra principalmente en dos ensayos aleatorizados doble ciego comparando el nalmefeno con placebo, tomando el nalmefeno a razón de un solo comprimido al día cuando el paciente lo estimaba necesario. La duración de los ensayos fue de 6 meses con un total de 1322 pacientes.

• En los dos ensayos, tras una primera fase de 2 semanas de apoyo médico y psicosocial, alrededor de una tercera parte de los pacientes redujeron su consumo de alcohol sin tomar medicación.

• Según los grupos y los ensayos, entre una tercera parte y la mitad de los pacientes interrumpieron el tratamiento durante el ensayo. En ambos ensayos, la diferencia en relación con el placebo fue inferior a dos días por mes de consumo “elevado” de alcohol a favor del nalmefeno. Al finalizar el ensayo los pacientes continuaban consumiendo al menos una semana al mes como media. La diferencia en la cantidad de alcohol consumido por día fue de -5 a -9 gramos con el nalmefeno frente al placebo.

• En los ensayos, los efectos secundarios más frecuentes fueron insomnio, sensación de vértigo, cefaleas y náuseas. Fueron graves en más del 10% de pacientes. Se registraron otros efectos indeseables graves pero menos frecuentes: estados confusionales, alucinaciones, y estados disociativos, en general al comienzo del tratamiento. Se registraron en un 3º de los pacientes de los grupos nalmefeno, tres veces más a menudo que en los grupos placebo.

• Se desconocen las consecuencias de tomar nalmefeno y grandes cantidades de alcohol.

• En la práctica, la pertinencia clínica del efecto del nalmefeno para disminuir el consumo de alcohol en pacientes con dependencia alcohólica que han decidido beber menos o interrumpir el consumo es incierta. Sus efectos secundarios son frecuentes y están menos delimitados que los de los medicamentos de referencia. No se conocen los efectos del nalmefeno respecto a las complicaciones de la dependencia alcohólica. Vale más centrarse en establecer una relación de confianza y ofrecer en primer lugar un apoyo psicológico y social. En caso de considerar un tratamiento complementario medicamentoso es mejor elegir, según el contexto y a falta de algo mejor, el acamprosato o la naltrexona, con mayor experiencia de utilización. 

Artículo

La dependencia alcohólica se caracteriza por la pérdida del control del consumo de alcohol (1). Es una enfermedad crónica, grave, y en ocasiones mortal (1)

Para ayudar a los pacientes con dependencia alcohólica a recuperar el control del consumo o interrumpirlo, es primordial un apoyo psicológico y social

Para conseguir al menos un consumo más moderado, la eficacia de medicamentos como la naltrexona y el acamprosato, en toma diaría, es modesta. A finales de 2013 la evaluación del baclofeno y su balance riesgo-beneficio estaba aún en curso (léase el recuadro “comparar para decidir”) (1)

El nalmefeno es un antagonista de los receptores opioides, al igual que la naltrexona con quién está químicamente emparentado (a) (2). No está relacionado con el baclofeno, a pesar de la similitud del final de su denominación internacional.

El nalmefeno ha sido objeto de una autorización de comercialización europea para la reducción del consumo de alcohol en pacientes con dependencia alcohólica, tomado “a demanda”.

En los pacientes con dependencia alcohólica ¿qué es lo que aporta el nalmefeno administrado por vía oral frente a la naltrexona o al acamprosato? ¿Cuáles son los efectos indeseables del nalmefeno?

Beneficio clínico incierto

El dossier de evaluación clínica del nalmefeno no incluye ensayos clínicos comparativos ni con la naltrexona ni con el acamprosato. Se centra en 2 ensayos aleatorizados en doble ciego, nalmefeno frente a placebo, a razón de un comprimido al día cuando el paciente lo estimaba necesario. Estos ensayos han durado 6 meses y han incluido en total 1322 pacientes (3) Otro ensayo aleatorizado frente a placebo, de una duración de un año con 675 pacientes, tuvo como objetivo principal la evaluación de los efectos secundarios del nalmefeno (ensayo 12013A) (3) Los principales resultados figuran en la Tabla I

Tabla I. Ensayos clínicos comparativos nalmefeno frente a placebo

aleatorizados en doble ciego (según (3)

Ensayos	Número de pacientes	Tratamientos comparados	Duración (en meses)	Abandonos en curso del ensayo	Días de consumo elevado (días/mes)             Al comienzo/        Al final del   ensayo		Cantidad de alcohol en gramos al día Al comienzo/  al final del ensayo
12014A ESENSE1	604	nalmefeno     placebo	6	48%         26%	19,4     19,8	-10,2         -8,4  ES	84          85	-46,5         -37,7
12023A ESENSE2	718	nalmefeno   placebo	6	36%            30%	19,8     18,3	-12,3           -10,6  ES	93           89	-59            -54,1   ES
12013A SENSE1	675	nalmefeno placebo	12	38%        32%	19          19	(a)            (a)	101           100	(a)          (a)

ES :  Diferencia estadísticamente significativa (a) Datos no disponibles

Los pacientes incluidos en los dos ensayos de evaluación de la eficacia durante seis meses eran adultos de al menos 18 años, y podían consumir también cannabis, nicotina o benzodiazepinas. Durante cuatro semanas anteriores a su inclusión en el ensayo habían presentado como mínimo 6 días de consumo de alcohol elevado (es decir, al menos 60 gramos de alcohol al día para los hombres y 40 gramos de alcohol al día para las mujeres) y al menos 15 días sin consumo de alcohol (3).

Antes de iniciar el tratamiento con fármacos, se prestaba a los pacientes una atención médica y psicosocial de apoyo durante dos semanas. 

Terminada esta fase, se mantuvo el apoyo psicosocial durante toda la duración de los ensayos (3).

En los dos ensayos de seis meses de duración, aproximadamente un tercio de los pacientes redujo su consumo de alcohol sin tomar medicación (3). En el ensayo que duró un año lo hizo aproximadamente la mitad (3)

Abandono del tratamiento: entre una tercera parte y la mitad de los pacientes. En los tres ensayos, fueron numerosos los pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento, entre el 30% y el 48% según los grupos y los ensayos. La proporción importante de abandonos debilita la fuerza probatoria de los resultados.

Dos días de consumo “elevado” por mes como mínimo en seis meses. Los pacientes tenían que anotar en un calendario su consumo diario de alcohol (3) Los resultados de los diversos ensayos son coherentes. Las diferencias entre el número de días de consumo elevado (de acuerdo a los mismos criterios utilizados para la inclusión) entre los grupos nalmefeno y los grupos placebo son como media inferiores a dos días por mes. La diferencia en el consumo de alcohol ha sido de media de 5g a 9g por día. Ninguno de los ensayos ha incluido como medida de resultados las complicaciones de una intoxicación aguda (en particular accidentes, hospitalizaciones, violencia) ni las derivadas de un alcoholismo crónico (enfermedades cardiovasculares, cirrosis, cáncer (3)

Los especialistas de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) estimaron que la pertinencia clínica de los resultados en su conjunto era incierta (3) 

COMPARAR PARA DECIDIR

Los medicamento para el control del consumo de alcohol

Para ayudar a los pacientes con dependencia alcohólica, la estrategia terapéutica consiste en primer lugar en establecer una relación de confianza, sin actitudes moralizantes, enfocada a llevar a los pacientes a cuidarse a sí mismos (1) Para ayudar a los pacientes a disminuir su consumo de alcohol, y más tarde para mantener la abstinencia o un consumo controlado de alcohol en pequeñas cantidades, el tratamiento primordial es un apoyo psicológico y social (1) 

El tratamiento de referencia y sus límites. El acamprosato y la naltrexona tomados de forma continua son los medicamentos de elección para el apoyo al mantenimiento de la abstinencia, pero su eficacia es moderada(1) El acamprosato puede producir trastornos digestivos, cutáneos, depresiones, y reacciones de hipersensibilidad poco frecuentes. Es posible que aumente el riesgo de descompensación cirrótica. La naltrexona puede producir especialmente depresiones, ideas suicidas, alucinaciones, reacciones de hipersensibilidad, rabdomiolisis, trastornos urinarios y sexuales y contrarresta los efectos de los opiáceos(1) La eficacia del baclofeno parece verosímil, pero a finales de 2013 persiste la incertidumbre acerca de la incidencia de sus efectos secundarios graves, sobre todo a dosis altas: sedación, confusión, convulsiones, aumento del riesgo suicidario (1) En la práctica, su balance riesgo-beneficio es incierto.

©Prescrire

(1) Prescrire Rédaction: “Baclofène et patients en alcoolodépendence sévère. Début 2013, une balance bénéfices-risques à mieux cerner” Rev Prescrire 2013; 33(355) ; 353-357 

Graves efectos secundarios neuropsíquicos

Dado que el namelfeno está emparentado con la naltrexona lo esperable es un perfil de efectos secundarios en gran medida común para ambos medicamentos, especialmente trastornos neuropsíquicos (véase más arriba el recuadro “Comparar para decidir”)

Globalmente, en los tres ensayos del dossier de evaluación clínica, los abandonos de tratamiento a causa de efectos secundarios graves afectaron al 10,5% de los grupos nalmefeno frente al 3,8% de los del grupo placebo (3)

Vértigos, vómitos e insomnio grave. Los efectos secundarios registrados más frecuentemente en los grupos nalmefeno que en los placebo fueron especialmente: insomnio (13% de los pacientes versus 5,4%), sensaciones vertiginosas, cefaleas y náuseas, entre 3 y 4 veces más frecuentes que en los grupos placebo (3)

Las sensaciones vertiginosas, las náuseas, los vómitos y el insomnio fueron graves en más del 10% de los pacientes que tomaron nalmefeno (3)

Se registraron trastornos psíquicos, estados confusionales, alucinaciones o estados disociativos, en el 3% de los pacientes en los grupos nalmefeno, en general al comienzo del tratamiento, tres veces más que en los grupos placebo (3) Se trata de síntomas difíciles de diferenciar de un síndrome de abstinencia, de un trastorno psiquiátrico o de una intoxicación alcohólica (4) 

Interacciones: antagonista de los opiáceos. La toma de un comprimido de 18 mg. de nalmefeno no es suficiente para contrarrestar los efectos clínicos de una intoxicación aguda de alcohol (4). Los riesgos de la interacción entre el nalmefeno y grandes cantidades de alcohol aún no se conocen.

Su mecanismo de acción es cercano al de la naloxona: un efecto antagonista sobre los receptores opioides. Hay que descartar el nalmefeno en personas tratadas con opiáceos, en tratamiento antálgico, no desintoxicados de una dependencia a opiáceos, o en programas de sustitución a opiáceos, debido al riesgo de un síndrome de abstinencia brutal (5)

El namelfeno apenas se metaboliza en el citocromo P450; es sustrato de los isoenzimas CYP3A4/5. El riesgo de interacciones farmacológicas vía ese citocromo es por lo tanto reducido.

En los pacientes afectados de insuficiencia hepática ligera o moderada, la concentración plasmática de nalmefeno es respectivamente de 1,5 y 2,5 veces mayor que en los pacientes con función hepática normal (3) No se dispone de datos respecto a la utilización de nalmefeno en pacientes con insuficiencia hepática severa, una de las complicaciones de la dependencia alcohólica.

Embarazo y lactancia: datos preocupantes en animales. Los datos en conejos han mostrado toxicidad sobre el desarrollo fetal (3) Ante la ausencia de datos en mujeres, es mejor evitar el nalmefeno durante el embarazo. El nalmefeno pasa a la leche en los animales. No hay datos en mujeres lactantes. 

No se ha demostrado progreso alguno con el nalmefeno

En resumen, no se encuentra disponible ningún estudio comparativo del nalmefeno ni frente a la naltrexona ni frente al acamprosato, los medicamentos de referencia para el mantenimiento de la abstinencia. El nalmefeno tomado “a demanda” parece tener un efecto algo superior al del placebo para reducir el consumo de alcohol en pacientes con dependencia alcohólica grave, pero la pertinencia clínica de las diferencias observadas en los ensayos es muy incierta. Al finalizar el ensayo, tanto en el grupo nalmefeno como en el grupo placebo, los pacientes continúan con consumos elevados de alcohol más de una semana sobre cuatro. Los efectos secundarios del nalmefeno son frecuentes y a veces graves. No se conocen sus efectos sobre las complicaciones de la dependencia alcohólica.

En la práctica, para ayudar a los pacientes con dependencia alcohólica comprometidos a mantener cierto grado de abstinencia, sigue siendo primordial centrarse en establecer una relación de confianza y un apoyo sostenido psicológico y social. En caso de recurrir a la medicación, es mejor elegir, según el contexto, acamprosato o naltrexona, en tratamiento diario, con los que existe mayor experiencia, a pesar de sus limitaciones.

Síntesis elaborada colectivamente por la Redacción, sin ningún conflicto de interés.

©Prescrire

Búsqueda documental y método de elaboración

Se ha realizado, en el Centro de documentación Prescrire, una búsqueda documental prospectiva y continua de los sumarios de las principales revistas internacionales, de los Current Contents-Clinical Medicine y de los boletines de la International Society of Drug Bulletins (ISDB); se ha consultado sistemáticamente una obra básica de farmacología clínica (Martindale The complete drug reference) ; se ha consultado sistemáticamente la web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA) por última vez el 19 de noviembre de 2013.

Se han consultado las bases de datos Embase (1974- semana 40 de 2013), Medline (1950-4ª semana de septiembre2013), Reactions (1983-4ª semana de septiembre2013) y The Cochrane Library (CDSR, Central: 2013 issue 9; DARE, HTA, Nhseed: 2013, Issue 3) así como los sitios web de las siguientes organizaciones: Cadth, CVZ, Inami, Iqwig, KCE, NICE, Scottish Consortium, SIGN por última vez el 7 de octubre 2013.

A nuestra solicitud, Lundbek nos comunicó documentos administrativos y publicados.

Los procedimientos de elaboración de esta síntesis han seguido los métodos habituales de Prescrire, en particular, la verificación de la selección de documentos y su análisis, relectura externa y controles de calidad múltiples.

(1) Prescrire Rédaction: “Baclofène et patients en alcoolodépendance sévère. Début 2013, une balance bénéfices-risques à mieux cerner” Rev Prescrire 2013; 33 (355); 353-357.

(2) “Nalmefene”. In: “Martindale The complete drug reference” The Pharmaceuetical Press, London. Sie www.medicinescomplete.com consultado el 13 de Mayo 2013: 6 páginas.

(3) EMA –CHMP “Assessment Report for Selincro” EMEA/H/C/002583/0000” 13 diciembre 2012: 71 páginas.

(4) Comisión europea “RCP-Selincro” 23 febrero 2013; 13 páginas.

(5) “Naloxone hydrochloride”. In: “Martindale The complete drug reference” The Pharmaceutical Press. London. Sitio web www.medicinescomplete.com consultado el 5 de Junio de 2013: 15 páginas.

Inchauspe añade a la traducción dos notas a pie de página con sendos trabajos que también aportan información de interés a la evaluación del nalmefeno:

- Según un metanálisis reciente, Jonas DE, Amick HR, Feltner C, Bobashev G, Thomas K, Wines R, Kim MM, Shanahan E, Gass CE, Rowe CJ,Garbutt JC, MD “Pharmacotherapy for Adults With Alcohol Use Disorders in Outpatient Settings A Systematic Review and Meta-analysis” JAMA May 14, 2014 Volume 311, Number 18 doi:10.1001/jama.2014.3628 no hay diferencias significativas entre los resultados de estos dos productos. N. del T. 

- Tipo BRENDA, un programa de apoyo psicosocial aplicable desde varios entornos, incluido el médico de familia. Cf. Starosta A “The Brenda Model” J Psychiatr Pract . 2006 March ; 12(2): 80–89 N. del T.

A continuación, Inchauspe traduce también el editorial del mismo número de la revista Prescrire (“Le mot de Gaspard”, La Revue Prescrire Janvier 2014 / Tome 34 N° 363 • page 5). Lo transcribimos íntegro:

EDITORIAL (LA COLUMNA DE GASPARD)

Tentación

En pacientes con dependencia alcohólica, cuando parece aconsejable un medicamento, se suele optar, a falta de algo mejor, entre el acamprosato (en España Campral®) y la naltrexona (en España Antaxone®) en toma diaria, medicamentos cuyo efectividad es modesta.

¿Qué aporta el nalmefeno (Selincro®) en esta situación? (léanse las páginas anteriores) Leyendo el apartado de posología del resumen de las características del producto (RCP) del namelfeno se comprende que se trata de un gran adelanto… por lo menos desde un punto de vista de marketing. Se toma a demanda, “cada día que el paciente perciba un riesgo anticipado de consumo de alcohol” ¡Qué garantía de eficacia! Si la tentación de beber corre el riesgo de convertirse en algo obsesivo, ¡tome Vd. nalmefeno ! sin superar la dosis de un comprimido al día. A los pacientes les toca la tarea de limitar el riesgo anticipado a una vez al día. 

La realidad no es de este color rosa. Según los ensayos clínicos, la eficacia del tratamiento es mediocre y su aceptabilidad también: a los seis meses de seguimiento más de un tercio de los pacientes han abandonado la medicación, y más del 10% han experimentado efectos secundarios graves.

Leyendo estos resultados se comprende que la firma no se haya aventurado a una comparativa frente al acamprosato o a la naltrexona, que hubiera podido resultar desfavorable para el nalmefeno. Ha preferido vender ilusiones, con el consentimiento de la Agencia Europea del Medicamento quien carece de autoridad para exigir esta comparativa y no ha visto malicia alguna a la propuesta de toma del medicamento a demanda.

En este tema, gestionar la tentación no es un problema puramente intelectual. Se trata de una realidad concreta que es necesario evaluar con rigor. Y en cuestiones de salud es mejor afrontar la realidad que dejarse tentar por ilusiones.

A partir de aquí, el texto ya no es traducción literal sino que es original del propio Inchauspe, que resume trabajos posteriores a la publicación de la revista, que continúan evaluando el nalmefeno:

DESPUES DE LA PUBLICACIÓN DE ESTE ARTICULO

El BMJ ha publicado en su sección Bad medicine, un texto de Des Spence el 14 de Febrero 2014 “Bad medicine: nalmefene in alcohol misuse” BMJ 2014; 348: g1531 doi: 10.1136/bmj.g1531 y una carta al director de Braillon A. “Nalmefene in alcohol misuse: junk evaluation by the European Medicines Agency” publicada el 10 de marzo de 20014 BMJ 2014;348:g2017 doi: 10.1136/bmj.g2017 cuyos títulos resumen su contenido.

El primero hace hincapié en la pobreza conceptual definitoria de los “días de alto consumo”, la escasas diferencias entre los resultados del grupo placebo y del grupo nalmefeno y la utilización del “arte oscuro” del análisis post-hoc de subgrupos para intentar mejorar los resultados, citando a Van den Brink W, Aubin HJ, Bladström A, Torup L, Gual A, Mann K. “Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6-month studies” Alcohol Alcohol 2013;48:570-8. Incluso en ese subgrupo, la mejoría fue modesta. El autor se pregunta sobre la pertinencia clínica de los resultados (p.ej. en la afectación hepática), por el motivo de que no se haya comparado el nalmefeno con la naltrexona, y por el coste de oportunidad de introducir estos fármacos en vez de reforzar los servicios psicosociales o de tomar otro tipo de medidas de salud pública.

El segundo se enfoca en la autorización de comercialización de la Agencia Europea del Medicamento, basada principalmente en el análisis post-hoc de subgrupo de Van den Brink, que plantea a juicio del autor muy serios problemas metodológicos. Señala los lazos de Van den Brink con Lundbeck. Bajo el lema "If you torture the data long enough, it will confess", de Ronald Coase, añade otras críticas a este trabajo y advierte de la existencia de un estudio anterior por otra compañía del uso del nalmefeno en pacientes consumidores de alcohol, Contral Pharma, desde 1998 a 2003 sin resultados positivos en la Fase III. Solicita que se hagan públicos estos resultados. 

En el BMJ OPEN –publicado on-line, editado por el mismo grupo que el BMJ, sin otra relación con el anterior- se ha publicado en Septiembre 2014 “The cost-effectiveness and public health benefit of nalmefene added to psychosocial support for the reduction of alcohol consumption in alcohol dependent patients with high/very high drinking risk levels: a Markov model” Laramée P, et al. BMJ Open 2014;4:e005376. doi:10.1136/bmjopen-2014-005376 que concluye diciendo que “el Nalmefeno puede ser visto como un tratamiento coste efectivo para la dependencia alcohólica, con beneficios sustanciales en salud pública” 

Se trata de un estudio que sigue los modelos de Markov de análisis fármaco-económico -básicamente una simulación teórica sobre datos de eficacia procedentes de ensayos clínicos o metanálisis, y estimaciones relativas a la práctica clínica, consumo de recursos sanitarios, costes y daños relacionados con la historia natural de la enfermedad…; Es una alternativa, más barata y rápida, a los ensayos clínicos de eficiencia; cf. Rubio-Terrés C y Echevarría A “Modelos de Markov. Una herramienta útil para el análisis farmacoeconómico” PharmacoEconomics Spanish Research Articles 2006, Vol. 3, Suppl.2: 71-78. 

El artículo utiliza los mismos ensayos que sirvieron para la autorización comercial del Selincro®, es decir, ESENSE 1 y 2 y SENSE 1, bajo la forma del estudio de subgrupos de Van den Brink, y los proyecta a un horizonte de 5 años -recuérdese que los dos primeros son a 6 meses y el de un año se daba como principal objetivo obtener datos de seguridad- El entorno es el de NHS en Inglaterra y Gales respecto a datos epidemiológicos y coste del fármaco. Lo que se compara es nalmefeno + apoyo psicosocial, con solamente apoyo psicosocial. Los “ciclos” de Markov son a corto plazo, 1 mes, a medio, 1 año –según el estudio SENSE 1- y a largo, 5 años. Se contempla la posibilidad –para los pacientes de respuesta moderada- de seguir tomando nalmefeno en periodos de más de un año. No se compara nalmefeno con naltrexona, el primero cuatro veces más caro que el segundo

Entre los autores de este trabajo el principal firmante y dos más trabajan para la Lundbeck, y otros dos para consultorías comerciales (RTI Health Solutions, BresMed Health Solutions) que facilitan servicios de soporte para compañías médicas, biotecnológicas y farmacéuticas.

En relación a este último trabajo, Inchauspe nos señala: Es un artículo que publica el BMJ "Open", primer asunto curioso, porque es una publicación que solo tiene que ver con el BMJ que pertenece al mismo grupo editorial. Me parece entender que hay que pagar para publicarlos http://bmjopen.bmj.com/site/about/guidelines.xhtml £1350 + IVA. Este artículo llega a la conclusión contraria a los dos anteriores del BMJ, es decir, que el tratamiento no solo es eficaz, sino eficiente desde un punto de vista coste-beneficio. Utiliza un modelo teórico a cinco años (el estudio más largo que sirvió para autorizar la comercialización es a un año, y se centra sobre todo en secundariedad y no en eficacia, los dos sobre eficacia son a seis meses) y el análisis de subgrupos de Van den Brink tan criticado en el BMJ. Los autores no solo tienen lazos con Lundbeck sino que dos son empleados del laboratorio y el escrito está hecho con la colaboración de 2 firmas comerciales de consultoría científica. Seguramente es un ejemplo de "ghostwriting"

La NICE technology appraisals [TA325] de Noviembre 2014 recomienda el nalmefeno como un “posible tratamiento para personas con dependencia alcohólica” siguiendo al pie de la letra las indicaciones que figuran en ficha técnica del Selincro®.

Fiel a su estilo transparente, la NICE publica el contenido de la reflexión y debate del Comité de Evaluación del nalmefeno https://www.nice.org.uk/guidance/ta325/chapter/4-consideration-of-the-evidence#summary-of-appraisal-committees-key-conclusions al que invita a diversos técnicos, expertos, pacientes y familiares, y en el que compara las afirmaciones de la farmacéutica con las del ERG - Evidence Review Group- de la NICE.

El resumen del debate es el que sigue:

Respecto a la EVIDENCIA 4.1 escucha a un “experto por experiencia propia” que manifiesta que cualquier aporte extra a las intervenciones existentes para el tratamiento de la dependencia alcohólica será bienvenido porque los tratamientos existentes no siempre tienen éxito. 4.2 Entiende que aunque la NICE recomienda un abordaje psicosocial, su duración y frecuencia en la práctica es menor a la recomendada en la guía NICE y cambia según la región de Inglaterra. Entiende que las indicaciones aprobadas de la naltrexona y del nalmefeno en Inglaterra difieren, puesto que la primera apunta a la abstinencia y prevención de la recaída y el segundo a la disminución del consumo. Hay expertos que indican que la naltrexona se usa en la práctica también en disminución del consumo y es muy similar químicamente al nalmefeno, y otros que defienden que el nalmefeno más el apoyo psicosocial es una novedad en el tratamiento para la disminución del consumo. El comité opta por esta segunda opinión, aceptando como buena la comparativa entre nalmefeno + apoyo psicosocial y apoyo psicosocial únicamente, como método de evaluación. 4.3 Respecto a la naturaleza del apoyo psicosocial, entiende que la recomendada por la NICE consiste en sesiones semanales de 60 minutos durante 12 semanas, por personal formado y competente, más intenso que el modelo BRENDA utilizado en los ensayos de evaluación. El propio modelo BRENDA sería más intenso que el facilitado en Inglaterra en atención primaria. Los expertos no coinciden a la hora de aconsejar primaria o especializada, y el comité entiende que no es labor suya dictaminar al respecto.

Respecto a la EFECTIVIDAD CLINICA 4.4 Se basa en los ensayos ESENSE 1 y 2 y SENSE. Los criterios de inclusión corresponderían a la dependencia alcohólica moderada según la NICE y al consumo de alto riesgo según la OMS. El ESENSE 2 excluye bebedores con comorbilidad psiquiátrica y somática grave, y ninguno de los ESENSE se ha realizado en Inglaterra. Con todo ello, y a pesar de considerar que las evaluaciones no reflejan con fidelidad el perfil de los pacientes en la práctica clínica en Inglaterra, da por buenos los resultados de los ensayos en lo que se refiere al perfil del paciente que incluye y que luego se recoge en la autorización de comercialización. 4.5 El apoyo psicosocial facilitado en los ensayos es de tipo BRENDA habitualmente no utilizado en la práctica clínica en Inglaterra. El Comité entiende no obstante que la mayor parte de sus componentes si se utilizan, de forma breve o más extensa y puede ser administrada, por lo que da por buenos los datos sobre eficacia clínica de los ensayos. 4.6 Da por bueno considerar únicamente el análisis post-hoc de subgrupo puesto que la autorización de comercialización de la EMA se basa en este análisis y la población específica sobre la que se realiza. Aunque sus datos sean menos robustos debido al diseño, lo son suficientemente para tomar una decisión. Le preocupa que la diferencia entre medicación y placebo + apoyo psicosocial sea escasa y los beneficios tal vez atribuibles mayoritariamente al apoyo psicosocial. No obstante, los expertos afirman que las diferencias sí son clínicamente significativas. El comité concluye en que las diferencias existen, aunque su significado es incierto, debido al diseño post-hoc del análisis de subgrupo, no previsto en los ensayos. 4.7 Respecto a la falta de comparativa indirecta entre nalmefeno + soporte psicosocial y naltrexona + soporte psicosocial, da por buena la argumentación de la farmacéutica de la escasez de estudios sobre la naltrexona en pacientes con dependencia alcohólica moderada con perspectiva de disminución del consumo. A pesar de la opinión contraria de algunos expertos y usuarios, y dado que no es una práctica bien establecida en Inglaterra, decide no considerar esta comparativa indirecta en su toma de decisiones. 4.8. Da por bueno que se midan los resultados en términos de mejoría en la calidad de vida tal como se hace en los ensayos, por la adecuación del método de medida utilizado, los resultados y la importancia de la calidad de vida para pacientes consumidores de alcohol. 

Respecto al COSTE-EFECTIVIDAD 4.9 Acepta el modelo de análisis económico propuesto por la farmacéutica, entendiendo que coincide con el de la NICE. 4.10. El apoyo psicosocial facilitado en los ensayos es un modelo BRENDA, de intensidad menor al propuesto por la NICE, pero más acorde con la práctica clínica habitual en Inglaterra, por lo que da por buena esta comparativa en el análisis. 4.11 En el debate respecto a si es esperable que un paciente continúe en el programa durante un año aunque siga bebiendo según un estilo de alto riesgo, hipótesis de la compañía rebatida por muchos expertos, se inclina por su posibilidad. Considerando todas las posibilidades, duración del tratamiento, recaídas, abandonos etc. el tratamiento nalmefeno + apoyo psicosocial supondría menos de £5100 en incremento del ratio coste efectividad ICER, por cada QALY –año de calidad y esperanza de vida del paciente- ganado, y dándolo por coste-efectivo. 4.12. Respecto a la adherencia, el Comité considera que plantea dificultades –registrar cuando se toma el medicamento, evaluar niveles de consumo, acudir regularmente a sesiones de apoyo psicosocial- puede obtenerse y es algo a considerar antes de prescribir el nalmefeno. 4.13 Respecto a los fondos económicos necesarios para implementar el tratamiento –nalmefeno + apoyo psicosocial- hace hincapié en el periodo habitual en Inglaterra de 3 meses tras una recomendación NICE para desbloquear los fondos necesarios, y que la provisión del apoyo psicosocial difiere mucho según las regiones inglesas. Considera que la licencia de uso del nalmefeno en Inglaterra supone también un mandato para el desarrollo del apoyo psicosocial. Se pregunta si 3 meses serán suficientes para desbloquear los fondos necesarios. 4.15 Debate sobre potenciales temas de estigma y discriminación y consentimiento informado en pacientes con deterioro cognitivo. No halla nada especial que suponga un impacto relevante de este tratamiento 

A todo este impresionante trabajo de búsqueda, revisión, traducción y resumen, José Antonio Inchauspe añade unas reflexiones finales, que transcribimos íntegras:

1. Desde el punto de vista del usuario, cualquier ayuda "extra" se percibe como positiva. Nada que objetar.

2. El debate se inclina finalmente siempre a favor del fármaco, aunque se haga eco de fuertes críticas. Que la ficha técnica hable de "disminución del consumo" y no de la abstinencia como objetivo es suficiente para que se entienda que la indicación del nalmefeno es diferente a la de la naltrexona, aunque los expertos presentes expliquen que la naltrexona se utiliza habitualmente también de esa manera, en disminución del consumo. Esta distinción justifica el que no se haga comparativa directa entre nalmefeno y naltrexona. Las comparativas indirectas tampoco se entienden imprescindibles porque "hay pocos estudios sobre la naltrexona en reducción de daños" El uso "a demanda" y lo que significa desde un punto de vista conceptual como subjetividad a la hora del uso y de la evaluación de resultados, tan criticados por Prescrire y el BMJ no se abordan. Se da por hecho que las diferencias entre nalmefeno+apoyo psicosocial y apoyo psicosocial solo son escasas, y que tal vez la mejoría sea atribuible únicamente al apoyo psicosocial ... aunque se da por buenas las afirmaciones contrarias de los expertos profármaco. Los estudios no corresponden al perfil típico del bebedor inglés, ni se han hecho en Inglaterra... pero es igual. Se critica fuertemente el análisis post-hoc de subgrupo y sus resultados, pero como la EMA lo ha dado por bueno, se acepta. Se hace hincapié en que en Inglaterra no se está haciendo un apoyo psicosocial tal como lo plantea la guía NICE y el propio modelo BRENDA, pero puede hacerse y no se plantea un conflicto en términos de coste-oportunidad. Da por bueno medir los resultados en términos genéricos de calidad de vida y no, p.ej. en términos de salud pública (hepatopatías etc.). Considera posible que un bebedor de alto riesgo siga con su conducta de consumo y en el programa tras un año de tratamiento, hipótesis absurda para muchos, sobre la que se basa el estudio coste-efectividad Tampoco ve un obstáculo mayor en la adherencia al programa.

En conclusión ¿merecía la pena semejante debate? ¿están los dados cargados? ¿podría llegar la NICE a conclusiones contrarias a la EMA? ¿Podrían una u otra obligar al laboratorio a hacer estudios que a este no le apetece hacer... comparativas directas o indirectas, darse medidas de resultados más objetivos...? Pues parece que no 

Bueno, por lo menos el debate se ha hecho público y

3. Considera que la licencia de uso del nalmefeno en Inglaterra supone también un mandato para el desarrollo del apoyo psicosocial, y su financiación. ¡Toma ya!

He hecho circular este texto entre gente de la OME (sección vasca de la AEN) He recibido pocas respuestas, pero las recibidas señalan que en España el nalmefeno se está utilizando también bajo forma de toma diaria, que su prescripción es objeto de la influencia de "líderes de opinión", cosa fácilmente imaginable a priori, pasa siempre, y la importancia que se da en general a la indicación en ficha técnica (toma a demanda, dirigida a la disminución del consumo y no a la abstinencia). Esto último me deja perplejo porque vistas las fuentes la indicación y su diferenciación de otros fármacos parece un truco más del marketing del laboratorio. Por otra parte que se financie el apoyo psicosocial al financiar el producto es algo que ha alegrado a algún miembro de la OME no prescriptor.

Y esto es todo.

José Antonio