Neurolépticos: banalidad de su prescripción (por Javier Romero Cuesta, vía AMSM)

Si son lectores habituales nuestros, notarán sin duda el cambio de aspecto que le hemos dado al blog. Como casi todo en la vida es por algo, hay una pequeña explicación detrás. Cuando empezamos hace ya más de seis años, sin hablarle a nadie en concreto, probablemente eran textos más dirigidos a profesionales y compañeros que otra cosa. Muchas veces nos dijeron que el formato era incómodo para la lectura: ese azul oscuro con pequeñas letras blancas no parecía invitar a leer completos trabajos muchas veces demasiado amplios. Nuestra respuesta era un poco así: quien nos quiera leer, que lo haga; quien no aguante la relativa incomodidad del estilo del texto, pues allá él o ella... Posiblemente era una postura con un cierto toque elitista, un poco en la línea de esa izquierda intelectual y encantada de haberse conocido que no logra ser representante de una clase obrera y popular a la que defiende pero para la que son ajenos tantos juegos de estilo, porque está partiéndose la espalda para llevar el pan a casa (o para conseguir algún trabajo aunque sea de mierda para poder hacerlo). Como sin duda imaginarán, la psiquiatría es, por supuesto, política, como señaló Moncrieff o Munárriz en el último editorial de la Revista de la AEN, con lo cual no deja de haber cierta relación entre la necesidad de llegar a la gente a la que se dice querer defender y expresarse de la forma más cercana posible para ser escuchado y entendido. Lo que no quiere decir, por supuesto, perder nada de complejidad en el discurso, pero sí no añadir dificultades adicionales. En fin, que el blog ha cambiado, que ya era hora. Todas las entradas siguen ahí y todos los enlaces laterales también, pero esperamos que todo se lea mejor. En última instancia, si hacemos esto es para ser leídos, para hacer llegar nuestras opiniones y los hechos que conocemos y, tal vez o tal vez no, contribuir a provocar un cambio. No de otra cosa va todo esto.

Entrando ya en el tema que nos ocupa hoy, en el siempre imprescindible blog de la Asociación Madrileña de Salud Mental leímos hace poco una excelente revisión sobre los neurolépticos (mal llamados antipsicóticos) y los problemas que llevan aparejados. Creemos que es una excelente síntesis de un tema que está de plena actualidad. Se acumulan cada vez más los estudios que cuestionan tanto eficacia como seguridad de estos fármacos, que hasta hace no mucho considerábamos indudables. Y tengamos en cuenta además que son prescritos muchas veces fuera de las indicaciones aprobadas, con lo que eso supone. Su autor es Javier Romero Cuesta, psiquiatra.

RESUMEN

Tras décadas en las que el tratamiento para las personas con trastornos psicóticos ha estado basado en el uso de neurolépticos en detrimento de los abordajes psicoterapéuticos, nos encontramos recientemente con interrogantes tanto sobre la efectividad de estos fármacos como también sobre su seguridad, hasta el punto de poder tener influencia negativa en la evolución del proceso psicótico con el uso de los mismos.

En este estudio se realiza una revisión narrativa de dos importantes efectos secundarios que producen estos fármacos y que pueden estar detrás de esta posible iatrogenia; el síndrome de discontinuidad y la pérdida de sustancia cerebral. Los resultado, aún escasos, son preocupantes en cuanto al daño que pueden estar ocasionando con su uso continuado y hacen pensar en la necesidad de cambios en el abordaje de los trastornos psicóticos donde los neurolépticos no sean el eje de los mismos, recuperando abordajes más relacionales. Estos resultados colocan a los clínicos en su relación con pacientes medicados en una situación de conflicto. Conflicto que tendremos que afrontar desde una perspectiva ética en el marco de la relación clínica, deliberando conjuntamente con los pacientes. Sin olvidar los aspectos éticos de la organización que deben hacer plantearse a nuestras instituciones el modelo de atención a los pacientes que sufren trastornos psicóticos.

INTRODUCCIÓN

En la evolución del tratamiento de la esquizofrenia siempre se ha considerado un antes y un después de la aparición de los neurolépticos, comparándose su aparición a la introducción de la penicilina (1). La utilización de los neurolépticos ha sido y es en nuestro entorno la base del tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis siendo poco cuestionada su utilización. En la década de los 50-60 los neurolépticos demostraron su eficacia a nivel sintomático lo que permitió la salida de muchos pacientes de las instituciones. Aunque posiblemente se han minusvalorado otros factores que también pudieron influir en la desinstitucionalización, como medidas psicosociales, de rehabilitación y psicoterapéuticas que se fueron incorporando (2) (3). En los 70-80 la preocupación pasó a estar más centrada en la evitación de recaídas lo que llevó a implantar recomendaciones de tratamiento a largo plazo. Todavía hoy es fácil encontrar pacientes a los que se les recomendó que mantuvieran la medicación “de por vida a raíz de un solo episodios psicótico”. Ya en los 90, como medida para influir en el curso de la enfermedad, la atención se localizó en la disminución del tiempo de la psicosis no tratada como un tiempo crítico que podía inducir cambios irreversibles si no se actuaba antes (4) (5).

Con el uso generalizado de los neurolépticos también comenzaron a aparecen efectos secundarios, algunos muy invalidantes como las discinesias tardías. Con la particularidad que al retirar la medicación causante se producía un empeoramiento que volvía a mejorar retomándola de nuevo (6) (7).

Para evitar los efectos secundarios se intentó retirar, en general de manera brusca, la medicación, mediante la identificación de pródromos para un reinicio rápido de la misma. Este tratamiento intermitente cuando se comparó con el tratamiento de mantenimiento dio peores resultados en cuanto a la prevención de las descompensaciones y hospitalizaciones (8) (9) (10). Pero es interesante señalar dos cuestiones que no se tuvieron en cuenta. La primera, en el caso de pacientes con un primer episodio el tratamiento intermitente era más favorable que el de mantenimiento (11). La segunda cuestión era que la mayor frecuencia de recaídas se producía en aquéllos que tenían dosis previas más altas de neurolépticos (6) (7). Al pasar estas dos cuestiones desapercibidas, ganó peso la idea que la retirada del tratamiento para pasar a intermitente tenía más porcentaje de recaídas y hospitalizaciones.

SÍNDROME DE DISCONTINUIDAD vs RECAIDA

Aún habiendo hecho posible el alta de muchos pacientes hospitalizados y contribuido a acortar la estancia, el tratamiento con neurolépticos también se ha asociado a un aumento de las readmisiones que se ha relacionado, al menos parcialmente, con problemas de discontinuidad.

A finales de los 70 Chouinard (12) (13) publicó un artículo donde hizo un paralelismo entre la fisiopatología de las discinesias tardías y la aparición de síntomas psicóticos tras la retirada de los neurolépticos. Ambos eventos, las discinesias y las reaparición de los síntomas, estarían causados por una hipersensibilidad dopaminérgica en la regíón neoestriada para las discinesias y mesolímbica para lo que llama el autor psicosis por hipersensibilidad.

Otras observaciones que apoyan esta hipótesis de iatrogenia las encontramos en la aparición de síntomas psicóticos en pacientes sin antecedentes psiquiátricos cuando se le retiraba metoclopramida (14). También se observó algo similar en pacientes con trastorno bipolar que al retirar el neuroléptico aparecía una sintomatología paranoica que no habían tenido antes (15) (16).

Al no tratarse de un síndrome de abstinencia al uso tenemos dificultades para concretar este fenómeno. En la literatura lo podemos encontrar también como síndrome de estrés farmacológico que se caracterizaría por una aparición de síntomas no inmediatos tras la retirada, al mismo tiempo que aparecen cambios estructurales por la acción prolongada del fármaco los cuales persistirían a pesar de la retirada de éste. Esta dificultad de concreción del síndrome ha contribuido a su vez a sobreestimar el efecto del fármaco, al interpretar la sintomatología como recaída por haber retirado el mismo (17).

En la presentación de este fenómeno de discontinuidad parecen influir:

1- Dosis de neurolépticos. A mayor dosis de neurolépticos mayor frecuencia de presentación (6) (7).

2- Gradualidad en la retirada. En un metaanálisis donde se compara una retirada gradual de tres semanas, con una retirada abrupta, encuentran unas diferencias de 32% de recaída frente a 65% en la retirada abrupta (18). La gradualidad podría ser un elemento tan fundamental que incluso las tres semanas de este estudio no se puedan considerar hoy día un tiempo lento de retirada.

3- Tiempo de tratamiento. La acción prolongada de neurolépticos provoca cambios estructurales a nivel de receptores dopaminérgicos. Una persona con años de tratamiento posiblemente no precisará el mismo ritmo de retirada que otra con pocos meses (19). La reversibilidad de estos cambios estructurales es una incógnita.

Hay datos recientes sobre la fisiopatología de la esquizofrenia que pueden aportar más luz a esta cuestión de la discontinuidad. Desde el principio la fisiopatología de la esquizofrenia ha estado centrada en la dopamina al observarse la aparición de síntomas psicóticos al administrar sustancias dopaminérgicas como las anfetaminas en controles sanos. Esta hipótesis hiperdopaminérgica se modificó al observar que pacientes con predominio de síntomas negativos no presentaban este incremento dopaminérgico, lo que hizo pensar en un exceso de dopamina subcortical que estaría ligado a la presencia de síntomas positivos y una hipodopaminergia frontal responsable de los síntomas negativos (20) (21).

En un reciente metanálisis de estudios de imágenes se describen pruebas consistentes de disfunción presináptica en la esquizofrenia sin que haya regulación al alza de receptores (20). Al actuar los neurolépticos bloqueando los receptores a nivel postsináptico estaríamos empeorando esta hiperdopaminergia presináptica. Al mismo tiempo a nivel postsináptico, la neurona responde al bloqueo farmacológico generando más receptores (22) (23). Podemos entonces comprender que al retirar bruscamente el neuroléptico estamos abriendo un puente de comunicación dopaminérgica intensa y puedan aparecer síntomas psicóticos propios de un síndrome de discontinuidad. Con estos hallazgos se demuestra que estamos farmacológicamente actuando en un lugar inadecuado, al mismo tiempo que se da un mayor peso a la hipótesis de la discontinuidad (20) (24).

REMISION / RECUPERACIÓN

La existencia de este síndrome da un giro copernicano a los estudios realizados hasta ahora, pues tenemos que considerar que la retirada brusca para pasar a placebo, que es la metodología habitual en los ensayos de neurolépticos, no es igual a comparar con un grupo de no tratamiento (25). Si el concepto de recaída está en cuestión, lo mismo ocurre con el de remisión. Generalmente utilizamos éste para hablar de pacientes cuya sintomatología positiva ha disminuido a niveles considerados leves o inferiores y en presencia de síntomas negativos que no sean moderados (26) (27) (28) (29).

Pero ni el concepto de recaída ni el de remisión prestan atención al elemento de funcionalidad, concepto mas interesante en nuestro quehacer clínico diario que contempla un nivel adecuado de funcionamiento vocacional y social y que está más en relación con la idea de recuperación. El creciente interés en la recuperación funcional está permitiendo ahora observar la falta de interrelación entre recuperación y la remisión sintomática. En estudios observaciones a largo plazo tenemos recientes datos que sugieren que un tratamiento farmacológico prolongado podría tener un impacto positivo en la remisión de los síntomas y paradójicamente adverso a nivel del funcionamiento social (30) (31).

No es ésta una cuestión totalmente nueva, ya en 1990 se realizó un estudio de seguimiento de dos años de duración comparando placebo y fármaco en el que se encontraron más recaídas en el grupo placebo, y a pesar de ello, mejor funcionalidad (32). 
En otro estudio de seguimiento de siete años (32), continuación de un ensayo aleatorizado, realizado en pacientes con un primer episodio de psicosis a los que se le retiró de manera gradual la medicación, se observó hasta los dos años una mayor tasa de recaída en el grupo de retirada. A partir del tercer año los datos de recaída se igualaron y al final del estudio, se observó que no había diferencia a nivel sintomático entre los grupos y un mejor funcionamiento en el grupo de retirada comparado con el grupo de mantenimiento del tratamiento. La estrategia de reducción / discontinuación tuvo una recuperación funcional del 46,2% vs 19,6% en el grupo de mantenimiento (33).

En un estudio más reciente con un seguimiento de 20 años aparecen resultados similares. De los 139 pacientes incorporados al estudio se encontró un 5% de recuperación en aquéllos que siguieron tratamiento con neurolépticos y un 40% en los pacientes que no siguieron tratamiento (34).

Estos trabajos sobre la recuperación y su relación con el uso limitado de neurolépticos son aún escasos y necesitan replicación. Pero nos llevan al otro efecto secundario objeto de estudio de este trabajo que es la asociación entre la toma de neurolépticos y el daño cerebral.

NEUROLÉPTICOS Y DAÑO CEREBRAL

No tenemos un tratamiento eficaz para los llamados síntomas negativos y es aceptado que el uso de neurolépticos puede producir efectos secundarios a nivel cognitivo (35). Los datos sobre el uso de neurolépticos y su relación, a dosis y, posiblemente, tiempo dependiente, con el daño cerebral comienzan a ser preocupantes, hasta el punto de considerar a los neurolépticos como una variable confusora en la evolución de la enfermedad (36).

Tras los resultados del estudio de ensayos de efectividad de los antipsicóticos “CATIE” (37) donde no se encontraron diferencias significativas entre los neurolépticos en general, se siguió una línea de investigación basada en el posible efecto neuroprotector de los atípicos a diferencia de los típicos (38) (39) (40). Esta hipótesis se basaba en los hallazgos de lesión cerebral junto a niveles bajos del factor neurotrófico (BDNF) que se detectaban en los pacientes con esquizofrenia no medicados y la posible reversión de dichos niveles con el uso de neurolépticos atípicos (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47). Recientes estudios sin embargo parecen no sustentar esta hipótesis neuroprotectora (48) (49) (50). Un estudio de seguimiento de pacientes con inicio reciente de esquizofrenia, mediante resonancia magnética, encontró una progresión de lesiones, reducción de sustancia blanca a nivel frontal e incremento del volumen al mismo nivel, sin que los neurolépticos consiguieran reducir estas lesiones. Hallazgos que fueron mayores en los pacientes con peor evolución (51). Los estudios se hicieron tomando como grupo control a personas que no padecían enfermedad psiquiátrica alguna. Metodología que no permite discriminar un posible efecto de los fármacos en la lesión.

El efecto lesivo de los neurolépticos sobre el tejido cerebral comenzó a valorarse en estudios con macacos que permitieron observar una pérdida significativa de sustancia cerebral tras una exposición de alrededor de dos años a neurolépticos (52).

Ho y Andreasen siguieron estudiando las variables que podían influir en los cambios observados a nivel cerebral. Estudiaron 4 potenciales predictores: duración de la enfermedad, tratamiento neuroléptico, gravedad de la enfermedad y abuso de sustancias. De manera prospectiva siguieron a 211 pacientes con diagnostico de esquizofrenia durante 7 y 14 años con resonancia magnética de alta resolución (53). La conclusión a la que llegaron es que existe una relación entre el uso de neurolépticos y la disminución de la sustancia gris y de la sustancia blanca, con aumento de los ganglios basales de manera dosis dependiente. Ante estos hallazgos los autores recomiendan una cuidadosa valoración del beneficio-riesgo en el uso de estos fármacos. Debiendo revisarse tanto las dosis como la duración del tratamiento, así como considerar el uso fuera de indicación de estos fármacos.

Hay que señalar que este concluyente estudio se publicó años después, en 2011, pues los resultados no fueron dados a conocer de una manera paternalista por los autores hasta años después por el miedo a un abandono del tratamiento por parte de los pacientes (54).

A pesar de que los datos parecen bastante relevantes como para cuestionar el uso de estos fármacos, los defensores de utilización de los mismos emplean el argumento de que una asociación en los estudios no necesariamente implica una relación de causalidad (55). Al mismo tiempo refieren que no es tan peligroso este efecto, por un lado porque la propia enfermedad lo produce y por otro porque otros fármacos de reconocida efectividad como la levodopa en Parkinson, o la difenilhidantoína en la epilepsia también producen efectos secundarios similares (56) (57) (58) (59).

DISCUSIÓN: ¿QUÉ DEBEMOS HACER?

A nivel clínico nos encontramos con fármacos efectivos a nivel sintomático a corto plazo y posiblemente perjudiciales de manera mantenida. Con el problema añadido de no tener parámetros concretos que diferencien una recaída de un síndrome de discontinuidad.

Con todo lo visto lo primero a señalar es que estos fármacos no deberían utilizarse fuera de indicación y menos en poblaciones tan vulnerable como son los ancianos, los niños y las personas con discapacidad intelectual.

En el caso de la esquizofrenia y otras psicosis, a la hora de abordar como manejamos esta medicación se nos plantean, de manera genérica, dos escenarios diferentes: Pacientes en un primer episodio o sin tratamiento previo y pacientes estables en tratamiento prolongado con neurolépticos.

1.- Pacientes en su primer episodio o en situación de descompensación psicótica sin tratamiento actual con neurolépticos:

1.1 Tener en cuenta que entre un 20-26% de personas diagnosticadas de esquizofrenia tienen una buena evolución (60) (61), y que un 20% de las personas diagnosticadas de esquizofrenia tendrán sólo un episodio (62). Necesitamos un mayor esfuerzo para poder identificar mejor a este grupo y recuperar la esperanza de que puede haber una buena evolución independientemente del uso de neurolépticos.(63) (64) (65) (66) (67) (68) (69).

1.2. Mientras no tengamos otros fármacos mejores, los neurolépticos no deberían ser el eje central del abordaje terapéutico Estamos obligados a considerar otras alternativas terapéuticas no farmacológicas (70).

1.3 En pacientes que comienzan tratamiento con neurolépticos debemos plantear una hoja de ruta considerando, dentro de la incertidumbre, tiempo y gradualidad de la retirada. Evidentemente sin plantear “tratamiento de por vida” en ningún caso.

1.4. Monitorización estrecha y un balance continuado entre riesgos y beneficios.

1.5 Dosis bajas de neurolépticos. La dosis terapéuticas parecen ser mucho más bajas que las que suelen utilizarse habitualmente y con mejores resultados (71) (72). Los estudios de ocupación de receptores apoyan que esta sea la línea de actuación desde el inicio (73). Un estudio en primeros episodios psicóticos determinó que una dosis de 1 mg de haloperidol mantenida durante 4 semanas fue útil para el 55 % de los pacientes y solo el 20% requirieron subir a 3 o 4 mg (74). Conociendo esto, cabe reconsiderar el uso que estamos haciendo de los neurolépticos en su utilización más como tranquilizantes que por el efecto antipsicótico lo que está ocasionando un exceso de medicación con el impacto negativo consiguiente (75). Siguiendo criterios de ocupación de receptores posiblemente podríamos utilizar los fármacos de manera más espaciada (76) (77) (78).

1.6 Hay acuerdo en la literatura en cuanto a la utilización de dosis bajas, pero tenemos mayor incertidumbre cuando hablamos del tiempo que debemos mantener esta medicación.

A pesar de haber pasado más de 50 años de la utilización de estos fármacos es sorprendente los pocos trabajos sobre eficacia en las primeros episodios. Y escasos y poco concluyentes a la hora de apoyar las recomendaciones de tratamiento prolongado. Existe un número pequeño de ensayos aleatorizados controlados con placebo que midan eficacia en el periodo inicial de la enfermedad. Una reciente revisión de la Cochrane Library plantea que la recomendación de las guías de mantener el tratamiento durante 6 a 24 meses no está sustentada con suficientes pruebas, puesto que proceden de estudios de pacientes con múltiples episodios anteriores (79). Necesitamos más estudios que comparen el uso de neurolépticos con otros tratamientos no farmacológicos. Curiosamente hay una preocupación cada vez mayor entre los investigadores al observar que la respuesta positiva al placebo está siendo cada vez mayor en estudios comparando con antipsicóticos. Datos que son interpretados más con preocupación, centrándose en el placebo, que con un espíritu crítico en los neurolépticos (80) (81).

2.- Pacientes estables en tratamiento prolongado con neurolépticos:

Al no tener predictores pronósticos adecuados y considerar que los neurolépticos tienen efecto preventivo (82), las guías clínicas recomiendan mantener la medicación para prevenir recaídas con la excepción de los episodios psicóticos breves (83). Pero la base de este efecto preventivo parte de pacientes en remisión con tratamiento farmacológico a los que se le retira la medicación pasándolos a placebo. Como hemos comentado antes, la creciente evidencia de un síndrome de discontinuidad hace pensar que exista un sesgo importante en los estudios, lo cual nos llevaría a que debe hacerse una revisión de los estudios que comparaban mantenimiento vs retirada de medicación.

Ya la propia NICE recoge el problema de salud con el tratamiento mantenido con neurolépticos refiriéndose al trabajo de Wunderink: “Si se replican, esto debería marcar un importantísimo cambio reduciendo los riesgos en el tratamiento a largo plazo asociado con los neurolépticos“ (84).

2.1 Ética del riesgo: Mientras llegan estos estudios no podemos quedarnos sin cambiar nada bajo la excusa de la incertidumbre. En pacientes que llevan un tratamiento prolongado con buena evolución nos encontramos por un lado, con un evidente riesgo al retirar, incluso de manera gradual, la medicación y por otro con el riesgo de que el mantenimiento pueda ocasionar más probabilidades de daño cerebral. Pero esta situación de incertidumbre no nos exime del deber de informar. Tendremos que analizar conjuntamente con el paciente los beneficios, los riesgos y los miedos. Sin olvidar que el riesgo no lo corremos los profesionales sino los pacientes. Hay dignidad en tomar un riesgo y puede haber una indignidad deshumanizadora en la seguridad (85).

2.2 El consentimiento informado (CI) debería estar más reglado dado los riesgos que conlleva el uso de estos fármacos. Hay que tener en cuenta dos errores en los que podemos caer los profesionales en el manejo de la información que no hay que olvidar es la base del CI: Por un lado ocultar información al paciente como medida de protección, (privilegio terapéutico), que fue lo que hizo Andreasen durante años con los resultados de su estudio. Por otro lado no dar la información correcta o hacer más énfasis en otros aspectos (decisiones silentes) (86). La información es un proceso continuo que se da dentro de un marco relacional asistencial y es más de calidad que de cantidad. Esto nos obliga a los profesionales a adaptarnos al estado intelectual y emocional que tenga la persona en ese momento. No será igual ante un paciente que lleva años estable tomando medicación y con la idea transmitida de tratamiento de por vida, que ante un paciente estable tras un primer episodio. Es trascendental no olvidar el papel de los familiares o cuidadores, pues va a ser difícil plantear la retirada o reducción de la medicación sin contar con su apoyo.

2.3 En caso de que tome la decisión de retirada gradual.

2.3.1 Esta debe hacerse preferiblemente en una etapa de estabilidad y con apoyo familiar y terapéutico estrecho.

2.3.2 No abandono: tras informar adecuadamente al paciente si el deseo de éste es dejar el tratamiento nuestra obligación será respetarlo sin abandonarlo porque creamos que es una decisión equivocada. El abandono por nuestra parte se va a relacionar con más probabilidad, con una retirada brusca de la medicación y por tanto con un mayor riesgo de complicaciones.

2.3.3 Decisiones compartidas: planes de crisis. Hay que ayudar a identificar pródromos de cara a poder elaborar conjuntamente un plan de crisis que se incluya dentro de un modelo más centrado en la recuperación, que tenga en cuenta los valores del propio paciente (87) (88) y cuente con el apoyo de pares (89) (90) (91).

2.3.4 Pautas de reducción: la pauta de reducción debe ser de alrededor del 10% de la dosis total en intervalos de cuatro a seis semanas. Hay que tener en cuenta que a mayor tiempo de tratamiento más lenta debería ser la reducción. En pacientes que han tomado medicación durante más de cinco años el tiempo de retirada debería ser de más de dos años (92).

A nivel institucional estamos obligados a cuestionarnos si no hemos organizado nuestra asistencia en torno al uso de unos fármacos que distan mucho de ser todo lo beneficiosos que pensábamos. ¿Qué pasaría si se confirmara la gravedad de lo visto hasta el punto de tener que retirarlos del mercado? ¿Podemos imaginar en estos momentos en nuestro entorno una práctica clínica sin neurolépticos? El tratamiento de personas con psicosis descansa sobre la medicación casi exclusivamente. Nuestras hospitalizaciones se hacen con ingresos muy cortos, sostenidos por el uso de altas dosis de medicación. A nivel ambulatorio, al carecer de suficientes recursos de apoyo cercanos, es impensable un abordaje sin medicación y también difícil el comienzo con dosis bajas. Todo hace pensar que debemos empezar a reflexionar sobre cambios organizativos de abordaje a los pacientes con psicosis. Cambios que pueden empezar por adecuar las dosis y los tiempos de tratamiento y continuar con la diseminación e implementación de recursos no basados en la medicación.

Vivimos tiempos de crisis en psiquiatría una vez más. Desde el comienzo de nuestra especialidad hemos ido viendo cómo tratamientos han funcionado durante unas décadas para poco a poco ir demostrándose su ineficacia y peligrosidad: la cura de Sakel, la malarioterapia, la lobotomía, los IMAO, los antidepresivos y ahora los antipsicóticos. De esta crisis tenemos que salir no abandonando herramientas científicas, sino fortaleciendo los aspectos éticos de nuestro trabajo que despierte a los profesionales de un letargo que dura décadas producido por la fascinación farmacológica y genere un mayor escepticismo crítico ante los supuestos avances.

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Javier Romero Cuesta. Psiquiatra.

Unidad Gestión Salud Mental del Área Serranía Málaga.

Centro de Salud Santa Bárbara Ronda.

Quince trabajos científicos recientes sobre psicofármacos (y una pesimista reflexión inicial)

Siguiendo nuestra línea habitual de intentar recoger los estudios y evaluaciones sobre psicofármacos que van siendo publicados, traemos hoy quince trabajos del año en curso (y uno de 2014) que creemos de interés, con sus correspondientes enlaces (algunos a los artículos completos y otros a los abstract). Nos llama la atención cómo no cesa de acumularse bibliografía sobre efectos secundarios (hasta ahora sin duda minusvalorados) de los fármacos que solemos emplear en el tratamiento de los llamados genéricamente trastornos mentales, y también, no lo olvidemos, datos que ponen en duda al menos parte de la eficacia que considerábamos hasta hace no mucho fuera de toda duda. Sin embargo, nos parece escaso el efecto que estas publicaciones están teniendo en la prescripción de psicofármacos, que consideramos desmesurada, tanto a nivel de sobrediagnóstico como de polifarmacia.

En fin, atravesamos épocas pesimistas en cuanto a la esperanza de que realmente pueda haber una cambio en la atención a la salud mental tal como la conocemos. Demasiados intereses económicos, profesionales y sociales (de los que hemos hablado sobradamente en otros momentos y a los que no dejaremos de volver más adelante) para que confiemos en un cambio. O, al menos, para que confiemos en la posibilidad de tal cambio del sistema desde dentro. Si se llegara a producir una despsiquiatrización / despsicologización del malestar social, el fin del sobrediagnóstico, el fin del exceso de medicación / psicoterapia, etc., etc., será más por un movimiento desde fuera, a nivel de la opinión pública, casi de carácter revolucionario y sobre cuya probabilidad, para qué vamos a engañarnos, tampoco tenemos demasiadas esperanzas...

Pero no es el tema de hoy, aunque tal vez sea el único tema realmente importante. Vamos con un poco de ciencia, que no hará daño. La negrita es nuestra.

El British Medical Journal publicó en enero de 2016 una revisión sistemática y metaanálisis basada en informes de estudios clínicos sobre suicidio y agresión durante tratamiento antidepresivo. El objetivo era estudiar esos daños asociados con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, en concreto duloxetina, fluoxetina, paroxetina, sertralina y venlafaxina. Los resultados incluyeron 18.526 pacientes. Los ensayos clínicos tenían limitaciones en el diseño y discrepancias en los informes que podrían haber llevado a serias infraestimaciones de los daños. Las diferencias en mortalidad, suicidio y acatisia no fueron significativas, mientras que los pacientes que tomaban antidepresivos mostraron más comportamiento agresivo. Se destaca en el artículo que en los informes provenientes del sitio web del laboratorio Eli Lilly, casi todas las muertes fueron recogidas, pero todos los eventos de ideación suicida desaparecieron y la información de los resultados restantes era incompleta. Las conclusiones del artículo mencionan que, aunque en adultos no hubo incremento significativo en los cuatro resultados (mortalidad, suicidio, agresión, acatisia), en niños y adolescentes el riesgo de suicidio y agresión se dobló. Se precisaría acceso a los datos de pacientes individuales de forma anónima para elucidar los daños con seguridad. El artículo está disponible aquí.

El British Journal of Psychiatry ha publicado en este mes de noviembre de 2016 un artículo titulado "¿Deberían los psiquiatras ser más cautos acerca del uso preventivo a largo plazo de los antipsicóticos?" Como dice el abstract, a los pacientes que se recuperan de un episodio psicótico agudo se les prescribe frecuentemente antipsicóticos de forma preventiva durante muchos años, especialmente si son diagnosticados de esquizofrenia. Sin embargo, hay escasa evidencia acerca de la efectividad a largo plazo de esta práctica, y es creciente la preocupación sobre los efectos acumulativos de los antipsicóticos en la salud física y la estructura cerebral. Aunque la controversia permanece sobre algunos de los datos, los psiquiatras prudentes deberían regularmente revisar el beneficio a cada paciente de continuar los antipsicóticos preventivos contra el riesgo de efectos secundarios y pérdida de efectividad a través del desarrollo de supersensibilidad del receptor D2 de la dopamina. Los psiquiatras deberían trabajar con sus pacientes para reducir lentamente los antipsicóticos a la dosis más baja que prevenga el retorno de síntomas preocupantes. Hasta el 40% de aquéllos cuya psicosis remita después de un primer episodio deberían ser capaces de lograr un buen resultado a largo plazo o sin ninguna medicación antipsicótica o con una dosis muy baja. El artículo pueden encontrarlo aquí.

La revista Alzheimer Dis Assoc Disord publicó en abril-junio de 2016 un artículo sobre la asociación entre uso de antidepresivos en ancianos y riesgo incrementado de demencia. Se incluyeron 3.688 pacientes de 60 o más años sin demencia captados en un estudio de screening de depresión en atención primaria. Se comparó el riesgo de demencia entre los participantes de cinco grupos: sólo ISRS, sólo no-ISRS, grupo mezclado de ISRS y no-ISRS, pacientes deprimidos sin antidepresivos, y no deprimidos sin antidepresivos. Los pacientes con ISRS y no-ISRS tenían significativamente más alto riesgo de demencia que los sujetos no deprimidos sin antidepresivos. Además, los sujetos con ISRS tenían significativamente más alto riesgo de demencia que los pacientes con depresión grave sin antidepresivos. El artículo está disponible aquí.

El Comité de evaluación de nuevos medicamentos de Osakidetza (Servicio Vasco de Salud) ha valorado en este 2016 la vortioxetina, antidepresivo de reciente comercialización, siendo éstas sus conclusiones sobre el lugar en terapéutica de este fármaco: "En depresión mayor moderada o grave, se aconseja iniciar el tratamiento con los ISRS, antidepresivos con mayor evidencia y con mejor balance riesgo/beneficio. La vortioxetina sólo ha demostrado eficacia en el tratamiento de depresión con respecto a placebo, aunque en varios estudios tampoco fue superior a este último. No hay estudios que comparen vortioxetina con otros antidepresivos pero un metaanálisis que incluía brazos activos parece sugerir que la mejoría de los síntomas con vortioxetina es inferior frente a venlafaxina o duloxetina en comparaciones indirectas. En pacientes no respondedores a tratamientos previos, la vortioxetina mostró respuestas superiores a agomelatina aunque la selección retrospectiva de pacientes y el comparador elegido no permiten apoyar la eficacia de vortioxetina en estos pacientes. La compañía ha tratado de identificar una acción sobre el deterioro cognitivo en depresión pero los resultados no se atribuyen a un efecto distinto al propio antidepresivo. Su diferente mecanismo de acción no parece tener un impacto claro en el beneficio clínico. En seguridad es cualitativamente similar a ISRS e IRSN, aunque no hay estudios comparativos directos. Según ficha técnica vortioxetina puede retirarse de forma repentina sin necesidad de reducir gradualmente la dosis. Sin embargo, desde una postura más prudente, la agencia canadiense recomienda una retirada de manera gradual. El IPT considera que vortioxetina representa una alternativa más a los antidepresivos disponibles sin ventajas en cuanto a eficacia y el NICE propone reservarlo como alternativa de tercera línea, cuando dentro del mismo episodio depresivo no ha habido respuesta adecuada a 2 antidepresivos previos. Por todo lo anterior, vortioxetina no supone un avance terapéutico en el tratamiento de la depresión mayor". El informe está disponible aquí.

El British Journal of Psychiatry publicó en octubre de 2016 una revisión sistemática y metaanálisis sobre la relación entre adversidades en la infancia y trastorno afectivo bipolar. Los resultados señalaron que, a partir de los 19 estudios incluidos, las adversidades infantiles fueron 2,63 veces más probables de haber ocurrido en trastornos bipolares comparados con controles sanos. El efecto del abuso emocional fue particularmente robusto, pero las tasas de adversidad fueron similares a aquéllas en controles psiquiátricos. Los autores concluyen que la adversidad infantil está asociada con trastorno bipolar, lo que tiene implicaciones para el tratamiento de este grupo clínico. El artículo puede consultarse aquí.

La revista Psychotherapy and Psychosomatics publica en agosto de 2016 un trabajo sobre seguridad, tolerabilidad y riesgos asociados con el uso de los fármacos antidepresivos de nueva generación. Dice el abstract del artículo: "Los fármacos antidepresivos de nueva generación (AD) son ampliamente utilizados como la primera línea de tratamiento para los trastornos depresivos mayores y se consideran más seguros que los tricíclicos. En esta revisión crítica, evaluamos la literatura sobre eventos adversos, tolerabilidad y seguridad de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, bupropion, mirtazapina, trazodona, agomelatina, vilazodona, levomilnacipran y vortioxetina. Varios efectos secundarios son transitorios y pueden desaparecer después de unas semanas tras el inicio del tratamiento, pero los eventos adversos potencialmente graves pueden persistir u ocurrir más tarde. Incluyen síntomas gastrointestinales (náuseas, diarrea, sangrado gástrico, dispepsia), hepatotoxicidad, aumento de peso y anomalías metabólicas, trastornos cardiovasculares (frecuencia cardíaca, prolongación del intervalo QT, hipertensión, hipotensión ortostática), síntomas genitourinarios (retención urinaria, incontinencia), disfunción sexual, hiponatremia, osteoporosis y riesgo de fracturas, hemorragias, alteraciones del sistema nervioso central (disminución del umbral convulsivo, efectos secundarios extrapiramidales, alteraciones cognitivas), sudoración, alteraciones del sueño, alteraciones afectivas (apatía, efectos paradójicos), manifestaciones oftálmicas (glaucoma, catarata) e hiperprolactinemia. A veces, tales eventos adversos pueden persistir después de la interrupción del fármaco, produciendo comorbilidad iatrogénica. Otras áreas de preocupación involucran suicidio, seguridad en sobredosis, síndromes de interrupción y riesgos durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, la selección racional de antidepresivo debería considerar los posibles beneficios y riesgos, la probabilidad de respuesta a la opción de tratamiento y la vulnerabilidad a eventos adversos. Los hallazgos de esta revisión deben alertar al médico para revisar cuidadosamente la idoneidad de la prescripción de antidepresivo en forma individual y considerar tratamientos alternativos si están disponibles". El artículo puede consultarse aquí.



El Sistema de Información Esencial en Terapéutica y Salud (SIETES) de la Fundació Institut Català de Farmacologia ha comentado un artículo publicado en The Lancet en agosto de 2016 sobre eficacia y tolerabilidad comparativa de antidepresivos para trastorno depresivo mayor en niños y adolescentes. Éste es su resumen:
ANTECEDENTES: Existe controversia sobre la idoneidad de tratar cuadros depresivos de niños y adolescentes con fármacos. El objetivo de este estudio fue comparar y clasificar los antidepresivos  y placebo en el tratamiento de la depresión grave en niños y adolescentes.
MÉTODOS: Se realizó un metanálisis en red para identificar pruebas directas e indirectas a partir de ensayos clínicos relevantes a doble ciego, publicados y no publicados, hasta mayo de 2015, sobre el tratamiento agudo de la depresión grave en niños y adolescentes. Se incluyeron ensayos sobre amitriptilina, citalopram, clomipramina, desipramina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, imipramina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sertralina y venlafaxina. Las variables principales fueron eficacia (cambio en los síntomas de depresión) y tolerabilidad (abandonos a causa de efectos adversos). Se realizaron también metanálisis de comparaciones de dos opciones con el modelo de efectos al azar y a continuación un metanálisis en red de efectos al azar en un contexto bayesiano. Se evaluó la calidad de cada ensayo con la escala GRADE. Estudio registrado en PROSPERO con el nº CRD42015016023.

RESULTADOS: Se consideraron elegibles 34 ensayos con 5.260 participantes y 14 tratamientos antidepresivos.

La calidad de las pruebas fue calificada como muy baja en todas las comparaciones.

En cuanto a la eficacia, solamente la fluoxetina mostró diferencia estadísticamente significativa respecto a placebo [diferencia media estandarizada de -0,51 (IC95%, de -0,99 a -0,03)].

En términos de tolerabilidad, la fluoxetina también fue mejor que la duloxetina [OR=0,31 (IC95%, 0,13-0,95)] y la imipramina [OR=0,23 (IC95%, 0,04-0,78)].

Comparados con los aleatorizados a placebo, los pacientes que recibieron imipramina [OR=5,49 (IC95%, 1,96-20,86)], venlafaxina [OR=3,19 (IC95%, 1,01-18,70)] y duloxetina [OR=2,80 (IC95%, 1,20-9,42)] mostraron una mayor tasa de abandonos a causa de efectos adversos.

La heterogeneidad de los ensayos fue elevada; los valores globales de I2 fueron 33,21% para eficacia y 0% para tolerabilidad.

Se reproducen a continuación algunas frases de especial interés de la DISCUSIÓN:

"En primer lugar, nuestro resultados sugieren que se debe considerar la fluoxetina como la mejor alternativa disponible cuando está indicado un tratamiento farmacológico en menores de 18 años con depresión moderada o grave que no tienen acceso a la psicoterapia o que no han respondido a intervenciones no farmacológicas. Los demás antidepresivos no parecen ser adecuados como opción terapéutica".

"En segundo lugar, se halló que la venlafaxina se asocia a un incremento de la tendencia suicida en los jóvenes. Dada la ausencia de información fiable sobre la tendencia suicida asociada a otros antidepresivos, no pudimos evaluar de manera completa este riesgo para los demás fármacos".

"En la comparación con placebo, la fluoxetina fue significativamente más eficaz en los ensayos sin promotor industrial; sin embargo, una posible explicación podría ser que los ensayos sin promotor industrial suelen incluir un menor número de pacientes, lo que puede dar lugar a una exageración de la verdadera magnitud del efecto terapéutico".

"Nuestro análisis halló pruebas sólidas que sugieren un incremento significativo del comportamiento y la ideación suicidas entre los jóvenes tratados con venlafaxina. Desgraciadamente, a causa de la ausencia de información fiable sobre tendencia suicida sobre muchos antidepresivos, no fue posible evaluar de manera completa el riesgo de suicidio asociado a los demás fármacos".

"Conocemos la publicación Restoring Study 329, la corrección de la publicación fraudulenta de un famoso ensayo clínico con paroxetina en adolescentes, que fue inicialmente falseado en sus resultados publicados, por la compañía GSK. Dado que este artículo fue publicado después de la última puesta al día de nuestra revisión, incluimos los resultados originales [falsos], que son erróneamente favorables a paroxetina. Sin embargo, los resultados de nuestra revisión no fueron afectados por los resultados de este ensayo, porque en conjunto la paroxetina no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa en las comparaciones con placebo que se realizaron en nuestro estudio".

INTERPRETACIÓN: Cuando se considera el perfil beneficio-riesgo de los antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresión grave en niños y adolescentes, estos fármacos no parecen ofrecer una ventaja clara. Probablemente la fluoxetina constituya la mejor opción cuando esté indicado un tratamiento farmacológico.

Esta revisión está disponible aquí.

El Servicio Navarro de Salud ha publicado una ficha de evaluación terapéutica sobre vortioxetina en 2016, cuyos puntos principales son:

Sin comparación directa frente a antidepresivos de elección.

Sin evidencia de igual o mayor eficacia que otros antidepresivos.

En estudios indirectos parece sugerir que la eficacia es algo menor que duloxetina y venlafaxina.

El perfil de seguridad, a excepción de las náuseas, es similar a ISRS e ISRSN pero faltan datos a largo plazo.

No siempre ha resultado más eficaz que el placebo.

Los ISRS son los antidepresivos con mayor evidencia y mejor balance riesgo/beneficio, por lo que deberán considerarse la primera elección de tratamiento.

LUGAR EN LA TERAPÉUTICA: 

Los ISRS son los antidepresivos con mayor evidencia y con mejor balance riesgo/beneficio, por lo que deberán considerarse la primera elección de tratamiento. En depresión mayor moderada o grave, se aconseja iniciar con un ISRS o con un ISRSN. 

La vortioxetina sólo ha demostrado eficacia en el tratamiento de depresión con respecto a placebo, aunque en varios estudios tampoco fue superior a este último. No hay estudios que comparen vortioxetina con otros antidepresivos, pero en un metanálisis que incluía brazos activos, parece sugerir que la mejoría de los síntomas con vortioxetina es inferior frente a venlafaxina y duloxetina en comparaciones indirectas.

En no respondedores a tratamientos previos, la vortioxetina mostró respuestas superiores a agomelatina aunque la selección retrospectiva de pacientes y el comparador elegido no permiten apoyar la eficacia de vortioxetina en estos pacientes.

La compañía ha tratado de identificar una acción sobre el deterioro cognitivo en depresión, pero los resultados no se atribuyen a un efecto distinto al propio antidepresivo.

Su diferente mecanismo de acción no parece tener un impacto claro en el beneficio clínico. Su perfil de seguridad es similar a ISRS e ISRSN, aunque no hay estudios comparativos directos. Podría retirarse sin reducción gradual. Para documentar efectos infrecuentes pero graves es preciso un seguimiento postcomercialización.

El informe está disponible aquí.

La revista Therapeutic Advances in Psychopharmacology publicó en febrero de 2016 un artículo que creemos interesante no sólo por los hechos que presenta sino por cómo desarrolla las conclusiones. Vamos a traducir el abstract completo y luego, en cursiva para diferenciar, incluiremos algunos comentarios propios.

Efectividad de los antipsicóticos de acción prolongada en la práctica clínica: 1. Un seguimiento retrospectivo de 18 meses y comparación entre palmitato de paliperidona, inyección de risperidona de acción prolongada y decanoato de zuclopentixol

ABSTRACT:

OBJETIVOS: En el Reino Unido, existen nueve compuestos diferentes disponibles como inyecciones antipsicóticas de acción prolongada (LAIs). Existen pocas pautas clínicas para determinar qué LAIs son más efectivos en grupos específicos de pacientes. Para medir la efectividad clínica de los LAIs se intentó determinar el concepto ya establecido de las tasas de interrupción del tratamiento antipsicótico y medir los resultados de la Impresión Clínica Global (CGI). 

MÉTODO: La población (n fue de aproximadamente 560.000) era un servicio secundario de salud mental del NHS en Lanarkshire, Escocia, Reino Unido. Se trató de una búsqueda retrospectiva de casos clínicos de pacientes no tratados previamente con LAI iniciados con palmitato de paliperidona (n = 31), risperidona de acción prolongada (RLAI) (n = 102) o decanoato de zuclopentixol (n = 105) con un seguimiento de 18 meses. Se calcularon las estadísticas de supervivencia de Kaplan-Meier para las tasas de interrupción y la hospitalización. Los indicadores de gravedad y mejora de CGI fueron asignados retrospectivamente por el equipo investigador. 

RESULTADOS: El palmitato de paliperidona se comportó menos favorablemente que la risperidona de acción prolongada (RLAI) o el decanoato de zuclopentixol. El palmitato de paliperidona tuvo mayores tasas de interrupción debido a cualquier causa, ineficacia y aumento del riesgo de hospitalización. El palmitato de paliperidona tuvo la menor proporción de pacientes asignados a una puntuación de CGI-I clínicamente deseable de 1 (muy mejorada) o 2 (bastante mejorada). 

CONCLUSIONES: El palmitato de paliperidona tuvo una discontinuación y resultados CGI menos favorables en comparación con RLAI y decanoato de zuclopentixol. Esto no pudo ser explicado adecuadamente porque los pacientes en el grupo de paliperidona estuvieran más crónicamente o gravemente enfermos, ni por la presencia de comorbilidades tales como alcohol o abuso de sustancias, ni por el uso de dosis más bajas en comparación con RLAI o decanoato de zuclopentixol. Consideramos que los prescriptores se están familiarizando con la paliperidona y los resultados pueden mejorar con el tiempo.

Lo que nos llama poderosamente la atención (aunque tampoco nos sorprenda mucho a estas alturas) es cómo ante un estudio como éste, que demuestra que el palmitato de paliperidona tiene no sólo peores resultados que la risperidona de liberación prolongada sino también peores que el zuclopentixol depot (la comparativa de precios la pueden consultar aquí: es espectacular), los autores se sacan de la manga como final de la conclusión (evidentemente, lo único que mirarán del artículo la mayoría de los lectores) nada menos que una predicción propia de adivinos y futurólogos que afirma que "los resultados pueden mejorar con el tiempo". ¿Y en base a qué?, nos preguntamos nosotros. ¿Por qué han de mejorar?, ¿Por qué no pueden quedarse como están o, incluso, empeorar? Da toda la impresión de que como el resultado no nos ha gustado, vamos a hacer una predicción gratuita (bueno, no gratuita para el sistema público de salud que asuma el coste diferencial de la paliperidona frente al zuclopentixol, desde luego) de que en el futuro el resultado va a cambiar. Y a esto lo llamamos ciencia.

El articulo está disponible aquí.



La revista Journal of the American Geriatrics Society publica en este 2016 un artículo sobre fármacos antipsicóticos y riesgo de fractura de cadera en personas a partir de 60 años en Noruega. Traducimos del abstract:

OBETIVOS: Examinar las asociaciones entre la exposición a diversos subgrupos de fármacos antipsicóticos y el riesgo de fractura de cadera en adultos mayores. 

DISEÑO: Estudio de cohortes a nivel nacional.

UBICACIÓN: Noruega, 2005-2010. 

PARTICIPANTES: Todos los habitantes de Noruega nacidos antes de 1945 (N = 906.422). 

MEDICIONES: Se obtuvo información sobre todas las recetas de fármacos antipsicóticos entre 2004 y 2010 (Base de datos de Prescripción Noruega) y datos sobre todas las fracturas primarias de cadera de 2005 a 2010 (Registro Noruego de Fracturas de Cadera). Se compararon las tasas de incidencia de fractura de cadera durante el tiempo-persona expuesta y no expuesta a fármacos antipsicóticos calculando la razón de incidencia estandarizada (SIR). 

RESULTADOS: Treinta y nueve mil novecientos treinta y ocho (4,4%) participantes experimentaron una fractura primaria de cadera. El mayor riesgo de fractura de cadera se asoció con la exposición a cualquier antipsicótico (SIR = 2,1, intervalo de confianza del 95% (IC) = 1,9-2,1), antipsicóticos de primera generación (SIR = 2,0, IC del 95% = 1,8-2,2), antipsicóticos de segunda generación (SIR = 2,2, IC del 95% = 1,9-2,4), antipsicóticos ahorradores de prolactina (SIR = 2,4; IC del 95% = 1,8-3,1) y antipsicóticos elevadores de prolactina (SIR = 2,0; IC del 95% = 1,9-2,2). ). 

CONCLUSIÓN: En personas de 60 años o más en Noruega, los que tomaron un fármaco antipsicótico tuvieron el doble de riesgo de sufrir una fractura de cadera durante la exposición que durante la no exposición. Aunque la confusión por indicación, comorbilidad u otros fármacos utilizados no puede ser excluida, esta asociación es relevante para la práctica clínica porque la fractura de cadera y el uso de fármacos antipsicóticos son frecuentes en individuos mayores vulnerables. Se necesitan estudios clínicos que examinen mecanismos o causalidad de la asociación observada entre el uso de fármacos antipsicóticos y el exceso de riesgo de fractura de cadera. 

El artículo está disponible aquí.

El British Medical Journal publicó en mayo de 2016 un trabajo sobre seguridad cardiovascular del metilfenidato en niños y jóvenes con trastorno de déficit de atención / hiperactividad (TDAH). Traducimos del abstract:

OBJETIVO: Determinar si el tratamiento con metilfenidato en niños y jóvenes con trastorno de déficit de atención / hiperactividad (TDAH) se asoció con eventos cardiovasculares. 

DISEÑO: Análisis de la serie de casos autocontrolados. 

AJUSTE: Base de datos nacional de seguros de salud, del 1 de enero de 2008 al 31 de diciembre de 2011, en Corea del Sur. 

PARTICIPANTES: 1224 pacientes de ≤17 años que habían sufrido un evento cardiovascular incidente y habían recibido al menos una receta incidente para el metilfenidato. 

PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO: Un diagnóstico registrado (ya sea una causa primaria o secundaria) de cualquiera de los siguientes eventos adversos cardiovasculares: arritmias (ICD-10 (clasificación internacional de enfermedades, 10a revisión) códigos I44, I45, I47, I48, I49), hipertensión (códigos I10 I15), infarto de miocardio (código I21), accidente cerebrovascular isquémico (código I63) o insuficiencia cardíaca (código I50). Las razones de la tasa de incidencia se calcularon con la regresión condicional de Poisson y se ajustaron para la comorbilidad y la comedicación variables en el tiempo. 

RESULTADOS: Se observó un aumento del riesgo de arritmia en todos los períodos de tiempo expuestos -es decir, períodos de tratamiento con metilfenidato- (tasa de incidencia 1,61, intervalo de confianza del 95% 1,48 a 1,74) y el riesgo fue mayor en los niños con cardiopatía congénita. No se observó un riesgo significativo de infarto de miocardio en todos los períodos de tiempo expuestos (1,33, 0,90 a 1,98), aunque el riesgo fue mayor en los períodos de riesgo temprano entre ocho y 56 días después del inicio del tratamiento con metilfenidato. No se observó un aumento significativo del riesgo de hipertensión, accidente cerebrovascular isquémico o insuficiencia cardíaca. 

CONCLUSIÓN: El riesgo relativo de infarto de miocardio y arritmias se incrementa en el primer período después del inicio del tratamiento con metilfenidato para el TDAH en niños y jóvenes. Aunque el riesgo absoluto es probable que sea bajo, el balance riesgo-beneficio de metilfenidato debe ser cuidadosamente considerado, en particular en los niños con TDAH leve.

El artículo puede ser consultado aquí.

La revista Psychological Medicine incluye en julio de 2016 un artículo titulado: "Síntomas, funcionamiento y estrategias de afrontamiento en individuos con trastornos del espectro de la esquizofrenia que no toman medicación antipsicótica: un estudio comparativo de entrevistas". El abstract dice:

Una proporción considerable de personas con trastornos del espectro de la esquizofrenia no toman medicamentos antipsicóticos pero parecen estar funcionando bien. Sin embargo, poco se sabe acerca de este grupo. Este estudio comparó los síntomas, el funcionamiento, las estrategias de afrontamiento y el apoyo social en individuos no medicados y medicados con trastornos del espectro de la esquizofrenia para probar la suposición de que la ausencia de medicación es compensada por un afrontamiento más efectivo y un mayor apoyo social. 

En total, se incluyeron 48 participantes con trastorno del espectro de la esquizofrenia del DSM-IV que tomaban (n=25) o no tomaban medicación antipsicótica (n=23). La evaluación consistió en la autovaloración de los síntomas, el malestar relacionada con los síntomas y el apoyo social combinados con una entrevista semiestructurada que evaluó el funcionamiento general y social, la evaluación subjetiva de los síntomas y las estrategias de afrontamiento. 

La gravedad de los síntomas y el malestar no difirieron entre los grupos. Sin embargo, los participantes no medicados tenían niveles significativamente más altos de funcionamiento general que los participantes medicados y un mayor período de no estar medicados se asoció significativamente con un nivel más alto de funcionamiento general. En contraste con las hipótesis, no tomar medicamentos no se asoció con estrategias de afrontamiento más eficaces o con mayores niveles de apoyo social. Los participantes medicados reportaron más frecuentemente el uso de ayuda profesional como una estrategia de afrontamiento. 

Nuestros resultados corroboran estudios previos que hallaron un mejor funcionamiento en individuos con trastornos del espectro de la esquizofrenia que no toman medicamentos en comparación con los que toman medicamentos, pero no apoyan la idea de que esta diferencia se explica por una mejor afrontamiento o mayores niveles de apoyo social. Se discuten otras explicaciones y vías de investigación.

El artículo puede encontrarse aquí.

La revista Acta Psychiatrica Scandinavica ha publicado un artículo en julio de 2016 titulado: "Cuarenta años de imágenes estructurales en psicosis: promesas y verdad". Traducimos su abstract:

OBJETIVO: Desde el primer estudio publicado en la revista The Lancet en 1976, la neuroimagen estructural se ha utilizado en la psicosis con la promesa de utilidad clínica inminente. El impacto real de la neuroimagen estructural en la psicosis aún no está claro. 

MÉTODO: Presentamos aquí una revisión crítica de estudios que involucran técnicas de resonancia magnética estructural en pacientes con psicosis publicados entre 1976 y 2015 en revistas seleccionadas de relevancia para el campo. Para cada estudio, se extrajo un resumen de las variables descriptivas. Adicionalmente, describimos cualitativamente los principales hallazgos estructurales de cada artículo en notas resumidas y empleamos un sistema de clasificación de biomarcadores basado en la calidad de la evidencia (puntuación 1-4) y el tamaño del efecto (puntuación 1-4). 

RESULTADOS: Se recuperaron 80 estudios que cumplían los criterios de inclusión. El número de estudios aumentó con el tiempo, lo que refleja un aumento de la investigación de imagen estructural en la psicosis. Sin embargo, la calidad de la evidencia fue generalmente afectada por pequeñas muestras y definiciones de biomarcadores poco claras. En particular, hubo poco intento de replicación de los hallazgos anteriores. Los tamaños del efecto variaron de pequeño a modesto. No se identificó ningún biomarcador diagnóstico o pronóstico para uso clínico. 

CONCLUSIONES: La neuroimagen estructural en la investigación de la psicosis no ha proporcionado todavía las aplicaciones clínicas que se previeron.

El artículo puede consultarse aquí.

El Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya, publicación del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya, publicó en su número de marzo - abril de 2016 una revisión de los riesgos del uso de antipsicóticos en niños. Recogemos parte de las conclusiones, pero recomendamos la lectura completa del trabajo, disponible aquí. 

Dice el texto: "En conclusión, el rápido aumento del uso de antipsicóticos en la población infantil es motivo de preocupación, dado que se conocen poco su eficacia y efectos a largo plazo. Hay muy pocos ensayos clínicos en población pediátrica con estos medicamentos y, a menudo, la práctica clínica se basa en la extrapolación de los datos en adultos. La falta de datos sobre los efectos adversos de los antipsicóticos en niños dificulta el desarrollo de unas recomendaciones que son esenciales para mejorar su uso seguro. Además, hay que conocer mejor los efectos adversos de los antipsicóticos en niños a fin de mejorar la relación beneficio-riesgo. Recuérdese que la notificación de las reacciones adversas que se sospechen en esta población es de especial interés en farmacovigilancia".

La revista Eur Neuropsychopharmacol publicó en abril de 2014 un artículo sobre enfermedad renal terminal asociada al tratamiento profiláctico con litio. Traducimos el abstract:

El objetivo principal de este estudio fue estimar la prevalencia de la enfermedad renal terminal (ESRD) asociada al litio y comparar el riesgo relativo de ESRD en los usuarios de litio frente a los no usuarios de litio. En segundo lugar, se evaluó el papel del litio en la patogénesis de la ESRD. Utilizamos el Registro Renal Sueco para buscar pacientes tratados con litio con ESRD entre 2.644 pacientes con terapia de reemplazo renal crónica (RRT), ya sea diálisis o trasplante, en dos áreas geográficas definidas en Suecia con 2,8 millones de habitantes. La fecha de prevalencia fue el 31 de diciembre de 2010. Encontramos 30 pacientes con ESRD con antecedentes de tratamiento con litio. ESRD con RRT fue significativamente más frecuente entre los usuarios de litio que entre los no usuarios de litio (p <0,001). La prevalencia de ESRD con RRT en la población de usuarios de litio fue de 15,0 ‰ (95% IC 9,7-20,3), y cerca de dos por ciento de la población de RRT eran usuarios de litio. El riesgo relativo de ESRD con RRT en la población de usuarios de litio en comparación con la población general fue de 7,8 (IC del 95%: 5,4-11,1). De esos 30 pacientes, el uso de litio se clasificó, según las revisiones de los gráficos, como la única (n=14) o principal (n=10) causa de ESRD en 24 casos. Su edad media al inicio de la RRT fue de 66 años (46-82), su tiempo medio de litio 27 años (12-39), y 22 de ellos habían estado en litio durante 15 años o más. Concluimos que la ESRD asociada al litio es una complicación poco común pero no rara del tratamiento con litio.

El artículo puede consultarse aquí.

Prescripción de fármacos fuera de las indicaciones de su ficha técnica ("off-label"): cuestiones legales a tener en cuenta

Es sabido que a los profesionales sanitarios nos preocupan (como no podría ser de otro modo) las repercusiones legales de nuestras decisiones y actos. En parte, por supuesto, por desempeñar nuestra labor de forma ajustada a las leyes y, por otra parte, para evitar posibles denuncias y reclamaciones de usuarios y pacientes, con o sin razón. La llamada "medicina defensiva" le hace a uno estar alerta ante cualquier decisión (por acción u omisión) que pueda implicar una futura reclamación o denuncia. Es triste tener que trabajar siempre con un ojo en estas cosas, pero la realidad sanitaria actual es así. Y posiblemente tampoco es malo, en el sentido de que durante mucho tiempo, los sanitarios hemos decidido muchas cosas unilateralmente "por el bien de los pacientes" (dicho sea con más o menos comillas) y nos hemos arrogado un poder probablemente mayor del que nos correspondía.

El caso es que ahora contamos con legislación clara (que no siempre se cumple) sobre la autonomía del paciente y la necesidad de consentimiento informado (como vimos aquí), la prohibición de recibir obsequios por parte de la industria farmacéutica (como vimos aquí) o, y es el tema que hoy queremos abordar, la prescripción fuera de indicación.

Como en tantas cosas y casos de nuestras profesiones, oye uno por ahí leyendas urbanas sobre denuncias nunca comprobadas por determinadas prescripciones. Es recurrente, y suele comentarse en reuniones científicas comerciales de promoción por parte de laboratorios, que algún supuesto experto (a sueldo de la empresa de turno) comente que "hoy en día, recetar haloperidol es casi mala praxis..." o "ya hay denuncias en Estados Unidos por prescribir haloperidol...". Y vemos a algunos compañeros sinceramente preocupados -y sin duda influidos- por estas informaciones. Evidentemente, prescribir un fármaco autorizado dentro de las indicaciones para las que está autorizado (y existiendo incluso guías de servicios autonómicos de salud que lo recomiendan como vemos aquí) no puede ser considerado legalmente mala praxis ni ser objeto de denuncia alguna. No estamos ahora en la cuestión clínica de si es el fármaco más adecuado, lo que dependerá de cada caso concreto, sino de la repercusión legal, que para el haloperidol en trastornos psicóticos, es inexistente. Tranquilos pues, que por esto no nos meterán en la cárcel.

Vamos a ver ahora por otras cosas.

La prescripción de un fármaco fuera de las indicaciones aprobadas en su ficha técnica es una prescripción "fuera de indicación" u "off-label". Se refiere esto tanto a indicar el fármaco para trastornos diferentes de los señalados en su ficha técnica como a hacerlo a dosis o frecuencias diferentes a las allí reseñadas. Recogeremos información de algunos artículos y documentos que creemos de interés y terminaremos con unas conclusiones propias, sobre qué repercusión tiene, o puede llegar a tener, todo este tema sobre nuestra actividad profesional diaria. Incluiremos en cursiva los fragmentos textuales de dichos trabajos, pero la negrita será a nuestro criterio.

La base jurídica de la prescripción fuera de indicación se recoge en el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, publicado en: «BOE» núm. 174, de 20 de julio de 2009, páginas 60904 a 60913 (10 págs.). Lo pueden consultar aquí.

Dentro del objeto y ámbito de aplicación de esta ley se incluyen: "Las condiciones para la prescripción de medicamentos autorizados cuando se utilicen en condiciones distintas a las autorizadas, que en todo caso tendrá carácter excepcional."

Y se define: "Uso de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas: el uso de medicamentos en condiciones distintas de las incluidas en la ficha técnica autorizada."

Sobre los requisitos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas en España se señala: "La utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica, tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre."

En cuanto a las obligaciones del médico responsable del tratamiento, la ley dice literalmente:

"El médico responsable del tratamiento estará obligado a:

a) Informar al paciente en términos comprensibles, de la naturaleza del tratamiento, su importancia, implicaciones y riesgos, y obtener su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre.

b) Notificar las sospechas de reacciones adversas de acuerdo a lo previsto en el Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre.

c) Respetar en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario."

Comentaremos que la ley que regula el consentimiento informado señalada más arriba no parece obligar en este caso a un consentimiento escrito, pero sí a uno verbal. Concretamente, ese texto legal (Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica) dice:

"Consentimiento informado:

1. Toda actuación en el ámbito de la salud de un paciente necesita el consentimiento libre y voluntario del afectado, una vez que, recibida la información prevista en el artículo 4, haya valorado las opciones propias del caso.

2. El consentimiento será verbal por regla general. Sin embargo, se prestará por escrito en los casos siguientes: intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores y, en general, aplicación de procedimientos que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente.

3. El consentimiento escrito del paciente será necesario para cada una de las actuaciones especificadas en el punto anterior de este artículo, dejando a salvo la posibilidad de incorporar anejos y otros datos de carácter general, y tendrá información suficiente sobre el procedimiento de aplicación y sobre sus riesgos.

4. Todo paciente o usuario tiene derecho a ser advertido sobre la posibilidad de utilizar los procedimientos de pronóstico, diagnóstico y terapéuticos que se le apliquen en un proyecto docente o de investigación, que en ningún caso podrá comportar riesgo adicional para su salud.

5. El paciente puede revocar libremente por escrito su consentimiento en cualquier momento."

Vicente Lomas Hernández es Jefe de Servicio de Coordinación Jurídica del Servicio de Salud de Castilla La Mancha y ha escrito un texto de gran interés titulado: "El uso de medicamentos fuera de ficha técnica: la responsabilidad profesional del médico y la importancia de las comisiones farmacoterapéuticas". Hemos leído allí:

"La utilización de los medicamentos por los profesionales prescriptores debe ajustarse a las indicaciones y condiciones de uso autorizadas por las autoridades competentes, recogidas en la ficha técnica. La Agencia Española de Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) es la que aprueba la ficha técnica en la que constarán datos suficientes sobre la identificación del medicamento y su titular, así como las indicaciones terapéuticas para las que el medicamento ha sido autorizado, de acuerdo con los estudios que avalan su autorización."

"No obstante los medicamentos ya autorizados pueden utilizarse también en el contexto de un ensayo clínico en indicaciones o condiciones distintas a las autorizadas y descritas en la ficha técnica, o incluso al margen de un ensayo clínico; tal sería el caso de la utilización de especialidades farmacéuticas para indicaciones o condiciones de uso distintas de las autorizadas, cuando el médico, bajo su exclusiva responsabilidad, considera indispensable su utilización."

"Actualmente el RD 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, el uso de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas (art. 13) exige que estemos ante situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. A modo de garantías, el médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre."

"La STS- sentencia de 8 de febrero de 2006-, establecía en relación con la libertad de prescripción que ésta representa “la libertad del médico para escoger la solución más beneficiosa para el bienestar del paciente”. Para ello, puede hacer uso de los “recursos que le parezcan más eficaces, siempre y cuando sean generalmente aceptados por la ciencia médica o susceptibles de discusión científica de acuerdo con los riesgos inherentes al acto médico”."

" […] el RD 1015/2009, de 19 de junio no reconoce al médico una libertad absoluta para prescribir en todas las situaciones los medicamentos que considere más convenientes para el paciente, sino que en el caso en que desee desmarcarse de las indicaciones de ficha técnica es preciso que concurran una serie de requisitos: la inexistencia de alternativa terapéutica, unido al consentimiento expreso del paciente."

Luis Fernando Barrios López es el autor de un artículo titulado "Responsabilidad por uso compasivo y off-label de medicamentos", de interés para el tema que nos ocupa y que pueden encontrar aquí.

La doctrina científica y la jurisprudencia han ido perfilando las diferentes fuentes de ese cuidado externo en el ámbito sanitario, a lo que habrá que añadir el contenido de los procedimientos, recomendaciones y protocolos. Sin ánimo de exhaustividad, son fuentes de la actividad prescriptora de uso compasivo u off-label:

El cumplimiento de los procedimientos establecidos en el RD 1015/2009, diseñados precisamente para garantizar la máxima eficacia y seguridad en la administración de medicamentos en situaciones especiales.

El cumplimiento de las recomendaciones de uso y de los protocolos terapéuticos asistenciales. Cabría hablar en este sentido de protocolos generales (así podrían catalogarse las recomendaciones) y específicos (protocolos terapéuticos asistenciales de los centros sanitarios). En general, los protocolos “son normas o reglas técnicas que operan como pautas o recomendaciones dirigidas a los profesionales de la sanidad pero carecen de obligatoriedad jurídica. Son normas técnicas que carecen de juridicidad, si bien pueden ser acogidas como reglas por el juez para configurar el deber objetivo de cuidado en el caso concreto”. De este modo “la actuación conforme a protocolo establecerá una presunción de ‘buen profesional’ que el juez podrá emplear como referencia al tiempo que puede servir como parámetro de normalidad de funcionamiento del servicio público”. Sin embargo en el caso del uso off- label, el papel de las recomendaciones y de los protocolos terapéuticos asistenciales aparece reforzado al estar dotado de un respaldo normativo.

El cuidado como actuación prudente en situaciones peligrosas, es decir, la adopción de todas las medidas necesarias de prudencia, control y supervisión al realizar la acción, para así descartar o mantener dentro de ciertos límites los peligros implicados. Piénsese en la evaluación de los riesgos del fármaco (efectos secundarios, interacciones medicamentosas, contraindicaciones,...), del necesario seguimiento en ciertos casos (por ej. medicamentos sometidos a especial control médico),... Este deber de evaluación es particularmente intenso en el uso compasivo (al tratarse de medicamentos aún en investigación) y en el uso off-label, ya que en este tipo de prescripción la seguridad del medicamento no está aún testada para indicación terapéutica diferente o para el uso en condiciones distintas a las autorizadas.

La consideración del conjunto de conocimientos de la comunidad científica, que constituyen una fuente de las normas de cuidado; como afirma Berdugo: “En todo caso es norma general de cuidado la común experiencia, de la que suele ser una plasmación depurada de cada ámbito de la vida cada norma jurídica o profesional”. Y es que, como afirma Gómez Pavón, “cuando un tratamiento es indicado, debe decirlo la ciencia médica, en función del estado de sus conocimientos y posibilidades”. Tanto en el uso compasivo, como especialmente en el uso off-label son precisamente tales conocimientos los que fundamentan la aplicación de un tratamiento con carácter “excepcional”; ha sido la experiencia en la práctica clínica, mayoritariamente plasmada en publicaciones o eventos científicos, la que ilustra al facultativo para tal tipo de uso.

La obligación de informar al paciente, obteniendo su consentimiento, ya que en determinados casos, el cuidado exigible puede imponer también el cumplimiento de deberes de preparación e información, antes de ejecutar acciones peligrosas. La obligación de información al paciente –muy en particular de los riesgos existentes- es un criterio de determinación del deber objetivo de cuidado en la actividad médica, máxime si se tiene en cuenta la reiteración que del mismo efectúa el RD 1015/2009, tanto para el uso compasivo, como en el uso off-label, como luego se verá con mayor detenimiento.

Las condiciones profesionales del médico. Es otro importante factor a considerar para determinar la responsabilidad del facultativo. En general, se asume que para ello se tendrá en cuenta el modelo del médico-medio y la situación real en que interviene. El parámetro a considerar es la “diligencia exigible a un médico normal, de diligencia media por sus conocimientos y preparación”. Ahora bien, adquiere aquí especial significado la especialidad médica en que la prescripción tiene lugar.

A nivel de responsabilidad del facultativo que prescribe fuera de las indicaciones de la ficha técnica, este trabajo de Barrios Flores nos dice lo siguiente:

Esta defensa, entiendo que podría sustentarse en tres pilares básicos:

• El cumplimiento de los requisitos establecidos en los arts. 13 y 15 RD 1015/2009. Por tanto: a) la obligación de obtener el consentimiento, previa información al paciente de implicaciones, beneficios y riesgos de la prescripción; b) una rápida notificación de las notificaciones adversas, conforme a lo establecido en el Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE, 27 de julio) y c) una justificación conveniente de la necesidad del uso del medicamento, aspecto este de gran relevancia y que se encuentra relacionado con la inexistencia de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente. Respecto a esto último indicar que pudieran existir alternativas pero menos eficaces, lo cual debiera ponerse de manifiesto de forma motivada.

• El respaldo científico de su actuación. A dicho respaldo ya he hecho alusión al tratar la responsabilidad penal. Baste recalcar que la aceptabilidad de la práctica off-label se encuentra fundamentada en libros médicos, investigaciones, declaraciones de asociaciones y en estándares de referencia farmacéuticos. Recordemos que la EM del RD 1015/2009 afirma que “estos usos excepcionales de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas caen dentro de la esfera de la práctica clínica” y que la práctica médica, en buena medida, está basada en un estándar de cuidado reflejado en guías clínicas, publicaciones científicas, etc. A este respecto incluso hay quien ha propuesto, en Estados Unidos, que el facultativo, para uso propio, pero también en aras de su mejor defensa, conserve un archivo con la literatura científica, información profesional y datos de la Agencia de Medicamentos sobre uso off-label de un determinado fármaco.

• Una adecuada ponderación de los beneficios y riesgos de la opción terapéutica elegida. Como afirmara el Tribunal Supremo: “La selección del medicamento adecuado para el tratamiento de una enfermedad supone un juicio clínico que ha de sopesar y valorar riesgos y beneficios en su operatividad. Conocer la enfermedad y los males que puede generar al paciente en el curso de su evolución, pero ello requiere un acertado diagnóstico, no limitado a un etiquetado o su denominación, sino con relación a los niveles de riesgo. En este punto entra la actividad del medicamento y de los efectos adversos que puedan presentarse en un cálculo de probabilidades que casi siempre tiene que ser aproximativo”. Esto último tiene que ver con una doctrina consolidada de este Alto Tribunal que establece que “la medicina no es una ciencia exacta”.

En este artículo se comentan también extensamente las implicaciones legales, muchas veces no bien conocidas por los profesionales sanitarios, del consentimiento informado:

En su día, el Tribunal Supremo puso de relieve la relevancia del consentimiento informado, llegando a afirmar: “El consentimiento informado constituye un derecho humano fundamental, precisamente una de las últimas aportaciones realizada en la teoría de los derechos humanos, consecuencia necesaria o explicación de los clásicos derechos a la vida, a la integridad física y a la libertad de conciencia. Derecho a la libertad personal, a decidir por sí mismo en lo atinente a la propia persona y a la propia vida y consecuencia de la autodisposición sobre el propio cuerpo”. Mas recientemente, la STC 37/2011, de 28 de marzo (resolviendo un recurso de amparo en relación a una reclamación de responsabilidad civil derivada de asistencia sanitaria) ha fijado la ubicación exacta del consentimiento en nuestro marco constitucional, al establecer que: “El art. 15 CE no contiene una referencia expresa al consentimiento informado, lo que no implica que este instituto quede al margen de la previsión constitucional de protección de la integridad física y moral”.

En este relevante pronunciamiento el Tribunal Constitucional establece los dos momentos que integran el proceso de “consentimiento informado”. Por una parte el consentimiento propiamente dicho: “el consentimiento del paciente a cualquier intervención sobre su persona es algo inherente, entre otros, a su derecho fundamental a la integridad física, a la facultad que éste supone de impedir toda intervención no consentida sobre el propio cuerpo, que no puede verse limitada de manera injustificada como consecuencia de una situación de enfermedad. Se trata de una facultad de autodeterminación que legitima al paciente, en uso de su autonomía de la voluntad, para decidir libremente sobre las medidas terapéuticas y tratamientos que puedan afectar a su integridad, escogiendo entre las distintas posibilidades, consintiendo su práctica o rechazándolas”. Por otra, el elemento previo y fundamental, la información: “esa facultad de consentir, de decidir sobre los actos médicos que afectan al sujeto pueda ejercerse con plena libertad, es imprescindible que el paciente cuente con la información médica adecuada sobre las medidas terapéuticas, pues sólo si dispone de dicha información podrá prestar libremente su consentimiento, eligiendo entre las opciones que se le presenten, o decidir, también con plena libertad, no autorizar los tratamientos o las intervenciones que se le propongan por los facultativos. De esta manera, el consentimiento y la información se manifiestan como dos derechos tan estrechamente imbricados que el ejercicio de uno depende de la previa correcta atención del otro, razón por la cual la privación de información no justificada equivale a la limitación o privación del propio derecho a decidir y consentir la actuación médica, afectando así al derecho a la integridad física del que ese consentimiento es manifestación”.

Si bien es cierto que, hasta el momento, la jurisprudencia sobre responsabilidad por falta de consentimiento informado se ha centrado básicamente en intervenciones quirúrgicas, nada impide que pueda exigirse responsabilidad por la inexistencia o falta de adecuada información y por la no obtención del correspondiente consentimiento en el ámbito de la prescripción de medicamentos. Máxime cuando, como acaba de verse, dicho consentimiento esta requerido genéricamente en la LM –al faltar la mención explícita- y expresamente en el RD 1015/2009.

Cuestión distinta, pero en buena medida relacionada con el tema de la responsabilidad, es la forma que ha de revestir la información y el consentimiento posterior. Es decir si han de ser orales o escritos. En el caso del uso compasivo se exige el consentimiento informado siempre por escrito. Es cierto que el precepto que regula el procedimiento para la autorización de acceso individualizado no menciona expresamente tal requisito formal (art. 8.2 RD 1015/2009), cosa que sí hace el art. 9.4 RD 1015/2009 al regular el procedimiento para autorizaciones temporales de utilización de medicamentos en investigación clínica al margen de un ensayo clínico. No obstante, el art. 11 de este Real Decreto, que describe las obligaciones del médico responsable del tratamiento exige la forma escrita, al establecer la obligación del médico de “obtener su consentimiento informado por escrito” (art. 11.1.b) y del centro sanitario de asegurarse “de que en todos los casos se recaba el consentimiento informado por escrito” (art. 11.2, pfo. 2o), lo cual tiene su lógica por el carácter más estricto de este tipo de uso.

Mayores dificultades tenemos en el caso del uso off-label, ya que tanto el art. 13.1 como el art. 15.a) RD 1015/2009 hablan sin más de la necesidad de informar y obtener el consentimiento “conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre”.

Pues bien, la Ley 41/2002 exige “como regla general” la forma verbal, tanto para la información (4.1), como para el consentimiento (art. 8.2). Para este último, añade dicho precepto: “Sin embargo, se prestará por escrito en los casos siguientes: intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores y, en general, aplicación de procedimientos que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente”.

Aparentemente pues, en el caso de uso off-label bastaría que, tanto la información como el consentimiento, se hicieran de forma verbal. No obstante, habrá que reconocer que de optar por esta forma, el facultativo se enfrentaría a un problema de prueba, ya que en estos casos es doctrina jurisprudencial consolidada que se produce una inversión de la carga de la prueba.

De todos modos, a la hora de valorar si en el uso off-label es más pertinente el consentimiento informado por escrito, será preciso tener en cuenta la entidad de los riesgos del tratamiento. Es decir, tal como establece el art. 8.2., pfo. 2o Ley 41/2002 sería preceptiva la forma escrita cuando se apliquen procedimientos (en este caso tratamientos farmacológicos) “que suponen riesgos o inconvenientes de notoria y previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente”. Y, por supuesto habrá que tener en cuenta asimismo que “el médico responsable deberá ponderar en cada caso que cuanto más dudoso sea el resultado de una intervención [prescripción] más necesario resulta el previo consentimiento por escrito del paciente” (art. 10.2 Ley 41/2002).

Por supuesto, en esta materia ha de tenerse presente la ya citada STC 37/2011, de 28 de marzo, que otorgó amparo al recurrente al que no se dio cumplida información previa a la intervención médica, al considerar que se había vulnerado con ello su derecho a la integridad física (art. 15 CE).

Por otra parte, tenemos un artículo publicado en la revista Norte de Salud Mental por Juan Medrano, Luis Pacheco y María José Zardoya, de título: "Uso No Autorizado de Psicofármacos. El nuevo Real Decreto 1015/2009". que se centra en el uso fuera de indicación de psicofármacos, en el contexto de la legislación actualmente vigente. El artículo está disponible aquí.

Dice este texto, abundando sobre lo anterior:

Con el nuevo RD 1015/2009, aunque se pretende que de forma “excepcional” (Art.13.1), se podrán utilizar medicamentos ya aprobados en condiciones e indicaciones distintas a las autorizadas en la ficha técnica sin los requerimientos del uso compasivo. En línea con lo recomendado por la SEFH, se prevé que los centros dispongan de protocolos terapéutico–asistenciales que aporten la base científica y la cobertura para el uso no autorizado de fármacos tomando en consideración las recomendaciones que pueda emitir la AEMPS (Art. 13.2). El médico responsable deberá justificar la medida en la historia clínica, informará adecuadamente al paciente y obtendrá su CI. También deberá “respetar en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario” (Art.13.1). Igualmente, según la normativa ya existente, deberá comunicar las posibles reacciones adversas. Aunque el RD exige que el CI sea por escrito en otros usos especiales de fármacos, no es explícito respecto al uso no autorizado, limitándose a ofrecer como guía la Ley 41/2002. Para esta norma la regla general es que el CI sea verbal, aunque “cuanto más dudoso sea el resultado de una intervención más necesario resulta el previo consentimiento por escrito del paciente” (Art. 10.2). Puede orientarnos sobre lo “dudoso” del resultado previsible el grado de aceptación profesional o científica que tenga la prescripción. Por ejemplo, aunque no aparezca en la ficha técnica española, el uso de clonazepam en una patología ansiosa no sólo cuenta con el respaldo de abundante bibliografía, sino que además está autorizado en otros países. En cambio, el uso de topiramato o zonisamida en la bulimia nerviosa, aunque está contemplado en guías específicas, no cuenta con una autorización formal en otros países. Menos sólido aún sería, por ejemplo, usar ketoconazol en una depresión resistente (aunque una OPE de Osakidetza lo presentaba como una alternativa para la depresión geriátrica).

El artículo concluye así:

“[...] los prescriptores somos muy dados al uso off–label, con argumentos no siempre rigurosos. Sin entrar en consideraciones acerca del excesivo recurso a los psicofármacos o, peor aún, a la polifarmacia, esta práctica, sobre todo si se realiza con medicamentos recientemente introducidos en el mercado, representa un riesgo para los pacientes, ya que no hay un conocimiento suficiente de los productos, y entraña un gasto inapropiado, por la mínima base científica con que puede justificarse. Por lo tanto, además de señalar lo insensato del sistema, los errores de la Administración o lo perversa que pueda llegar a serla industria, los psiquiatras y los médicos en general deberíamos examinar nuestras propias responsabilidades en esta materia. El nuevo RD 1015/2009 nos plantea obligaciones que no son nuevas: informar y obtener el CI los pacientes, práctica rutinaria con cualquier técnica, y comunicar los efectos secundarios observados, como ha de hacerse con cualquier producto. Pero también recalca explícitamente que los usos excepcionales de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas “caen dentro de la esfera de la práctica clínica, y por tanto, en el ámbito de responsabilidad del médico prescriptor”. Un buen pretexto para una autocrítica sobre nuestra práctica.

En fin, hemos revisado varios trabajos que explican y comentan la legislación vigente sobre el tema de la prescripción fuera de indicación. Hemos incluido amplios fragmentos de estos artículos, no evitando el ser repetitivos, porque creemos que es un campo de repercusión legal sobre el que los profesionales sanitarios (en este caso, especialmente los prescriptores) desconocemos mucho. Pero es sabido que la ignorancia de la ley no exime de su cumplimiento.

La norma parece clara, en base a todo lo que hemos visto: para prescribir un fármaco fuera de las indicaciones de su ficha técnica (ya sea en cuanto a en qué trastorno se indica o a qué dosis lo hace) es necesario justificar en la historia clínica del paciente el porqué de esa elección, en base a la ausencia de alternativas disponibles y la existencia de guías, protocolos o al menos bibliografía contrastada que lo apoye, así como el consentimiento informado del paciente, al menos de forma verbal. Evidentemente, este consentimiento no es simplemente informar al paciente de que queremos prescribir determinado fármaco, sino especificar que es una prescripción fuera de indicación que creemos necesaria, y solicitamos que el paciente -o su representante según el caso- nos autorice a ello. No hace falta señalar que el incumplimiento de alguna de estas condiciones puede hacer incurrir al profesional en responsabilidad legal.

Por poner unos ejemplos, la prescripción de haloperidol en trastornos psicóticos estaría plenamente justificada en base a la ficha técnica del fármaco, pero otras prescripciones sí estarían fuera de ficha técnica. Veamos:

La ficha técnica de Risperdal Consta no recomienda dosis superiores a 50 mg/14 días.

La ficha técnica de Invega (paliperidona oral) no recomienda dosis superiores a 12 mg/día.

La ficha técnica de Abilify Maintena tiene como indicación pacientes adultos diagnosticados de esquizofrenia estabilizados con aripiprazol oral.

La ficha técnica de Xeplion (paliperidona intramuscular) no recomienda dosis superiores a 150 mg /28 días.

La ficha técnica de Zyprexa (olanzapina) no recomienda dosis superiores a 20 mg/día.

Las fichas técnicas de topiramato, oxcarbazepina, gabapentina o zonisamida no incluyen ninguna indicación en patología psiquiátrica.

Son sólo algunos ejemplos de fármacos psiquiátricos de prescripción habitual que con mucha frecuencia se recetan para indicaciones no aprobadas o por encima de las dosis recomendadas. Ejemplos claros de prescripción fuera de indicación que deberían llevarse a cabo cumpliendo todo el procedimiento señalado anteriormente: justificación adecuada en historia clínica, consentimiento informado, etc.

Hay que señalar también que algunos fármacos incluyen en su ficha técnica condiciones especiales de seguimiento (determinaciones analíticas con frecuencia establecida, como por ejemplo agomelatina) que, nos tememos, en caso de no ser llevadas a cabo de la forma correcta pueden dar lugar, no sólo a un riesgo innecesario para el paciente sino también a una responsabilidad legal del prescriptor.

Evidentemente, nuestra primera preocupación como profesionales sanitarios debe ser (y sin duda es) el bienestar del paciente y el alivio de sus padecimientos, pero no debemos perder de vista la importancia del principio clásico de primum non nocere: lo primero, no dañar. Hay que evitar los riesgos innecesarios o injustificados al paciente, y la prescripción fuera de ficha técnica implica muchas veces usar el fármaco a dosis o en trastornos para los que no se ha estudiado y no se conocen bien sus riesgos o potenciales daños. Querer hacer el bien no implica que no exista la posibilidad de dañar. La ética de nuestra trabajo nos debe llevar, en nuestra opinión, no sólo a intentar ayudar, sino, igual de importante, intentar no perjudicar. 

Por ahí creemos que deberíamos ir, y la observancia de las fichas técnicas, o que cuando se lleve a cabo la prescripción fuera de ellas sea por el procedimiento indicado legalmente, son ejemplos de buena práctica que no deberíamos perder de vista.