【全經(jīng)聯(lián)糖生物產(chǎn)業(yè)研究院健康日報】殼寡糖對于防治消化道疾病的具體作用機(jī)理

保護(hù)和修復(fù)胃黏膜。尤其對胃壁創(chuàng)面，殼寡糖被胃液（正常胃液呈酸性pH1-2）溶解后可形成粘綢膠體保護(hù)膜，免受胃酸及毒性物質(zhì)的再度損傷；促進(jìn)潰瘍面愈合。

      殼寡糖是堿性氨基多糖，具有抗菌、消炎、止血等作用，其分子式與人體組織細(xì)胞多糖結(jié)構(gòu)非常相似，具有良好的親和性，易被機(jī)體吸收利用，具有促進(jìn)消化道潰瘍修復(fù)愈合的作用。具有調(diào)整腸道菌群平衡功能。殼寡糖能有效地增進(jìn)有益菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長，抑制腸內(nèi)有害菌的生長，從而保持腸道內(nèi)生態(tài)的平衡，對慢性結(jié)腸炎、過敏性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎都有良好的修復(fù)作用。

     胃潰瘍是消化性潰瘍的一種，是一種常見的胃腸道疾患，其發(fā)病原因可以被確定主要由幽門螺旋桿菌（Hp）所致。某些藥物、遺傳、環(huán)境、飲食、精神等因素也不能排除。到目前為止，治療潰瘍病的藥物主要有三大類：其一是抑酸劑和制酸劑，如奧美拉挫（洛賽克）、雷尼替丁、法莫替丁、氧化鎂和胃舒平等；其二是抗幽門螺旋桿菌藥物，如膠態(tài)次枸櫞酸鉍（德諾）、阿莫西林和甲硝銼等；其三是粘膜保護(hù)劑，如麥滋林2S顆粒、硫酸鋁、胃必治、樂得胃和生胃酮等。目前上市的治療胃潰瘍的藥物基本上具有單一功能，在臨床治療中通常采用聯(lián)合療法，其用量大，副作用多，因此人們?nèi)栽趯ふ乙环N能同時兼?zhèn)渖鲜鋈N功能的新藥。

早在1964年，Hillyard等[9]就對殼寡糖的抗酸性和抗?jié)冃赃M(jìn)行研究，近年來殼寡糖在胃潰瘍的治療方面的研究更是得到了人們廣泛的關(guān)注。胃酸是胃黏膜最常見的內(nèi)源性損傷的物質(zhì)，在胃黏膜損傷和胃潰瘍形成過程中起著重要作用。在“無酸不潰瘍”理論指導(dǎo)下，抗酸一度成為抗胃潰瘍藥物的根本思路。殼寡糖可作為一種潛在的天然抗胃酸藥，一方面是因為殼寡糖作為自然界唯一存在的堿性多糖，它的水解產(chǎn)物D-葡糖胺殘基的pKa值約為6.12 – 7.10，可與酸中和，同時它又是生物極性大分子，可吸附部分H+，顯然可中和胃酸[9]。另一方面是由于殼寡糖溶于胃酸之后，可在胃中形成一層保護(hù)膜，覆蓋在胃黏膜的表面，進(jìn)一步抑制胃酸的分泌，降低胃蛋白酶活性，從而減少胃酸和胃蛋白酶對胃黏膜的損害。萬瑞香等[10]的研究進(jìn)一步證實了殼寡糖可有效的抑制人工胃酸，使胃酸的pH值，24小時內(nèi)保持穩(wěn)定；殼寡糖的抑酸效果要顯著高于硫酸鋁、胃舒平組。另外，李慧陽等[11]也通過體外實驗證明1g殼寡糖可中和6mMol當(dāng)量的鹽酸。胃酸和胃蛋白酶主要是由胃黏膜的壁細(xì)胞和主細(xì)胞不斷分泌出來，殼寡糖可明顯抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。灌施無水乙醇后，對照組的大鼠壁細(xì)胞呈分泌狀態(tài)，而殼寡糖預(yù)處理組的大鼠壁細(xì)胞仍呈靜息狀態(tài)；大鼠胃液中游離酸和總酸排出量均有一定的降低。Anadanl等[12]指出殼寡糖可抑制鹽酸-乙酸型潰瘍所引起的副作用，以產(chǎn)生顯著的抗?jié)冃Ч?%的殼寡糖與飼料混合喂食后的潰瘍型大鼠與未喂食殼寡糖組的潰瘍型大鼠相比，它的胃液量與胃酸排出量顯著減少，胃蛋白酶、還原谷胱甘肽以及抗氧化酶（GPx、GST、CAT、SOD）的活性明顯增高，均達(dá)到正常對照組水平。另外，陳振興等[13]也進(jìn)一步證實復(fù)方殼寡糖可抑制大鼠的胃酸分泌，增加胃蛋白酶的活性，其中200mg/kg的復(fù)方殼聚糖與雷尼替丁對照組相比，總酸度可降低10mmol/L。

     自從1983年Marshall和Warren發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌（Hp）以來，幽門螺旋桿菌就變成了導(dǎo)致胃潰瘍最大的嫌疑犯。幽門螺旋桿菌主要通過分泌毒素附著在胃壁上，使胃黏膜產(chǎn)生缺陷，不能有效地對抗胃酸和胃蛋白酶的侵蝕和消化作用，從而造成胃黏膜及胃黏膜屏障的損傷。損傷地正常細(xì)胞，導(dǎo)致急性胃炎和胃潰瘍，殼寡糖具有廣譜抗菌的作用，它可有效地抑制幽門螺旋桿菌的生長。謝勇等[14]研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖的抑菌作用在幽門螺旋桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株SS1和臨床病人體內(nèi)分離出的菌株間無顯著差異。隨著pH值的降低，它的抑菌作用增加；隨著殼寡糖濃度的增加，殼寡糖的抑菌作用增強(qiáng)，但是達(dá)到4%以后，濃度增加，抑菌作用不再增加。

     Bondarenko等[15]指出，在三聯(lián)治療中加入殼聚糖可以抑制幽門螺旋桿菌的生長，以確保被感染的粘膜的幽門螺旋桿菌不再繁衍并加速了潰瘍的愈合。同時人們從細(xì)菌形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)對殼聚糖體外抗幽門螺旋桿菌的機(jī)制也進(jìn)行了一些研究，發(fā)現(xiàn)殼聚糖可以破壞細(xì)菌的形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)最終抑制幽門螺旋桿菌的生長。將pH=6.1，濃度為1%的殼聚糖溶液與幽門螺旋桿菌作用24小時后，可見幽門螺旋桿菌的形態(tài)多樣，菌胞壁被破壞，細(xì)菌內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[16]。殼寡糖可能通過破壞幽門螺旋桿菌的外膜結(jié)構(gòu)、功能和通透性，使細(xì)菌內(nèi)容物滲出，細(xì)菌破裂，并從破損的細(xì)胞外膜進(jìn)入幽門螺旋桿菌胞內(nèi)，與胞質(zhì)作用，擾亂其代謝，最終起到抗幽門螺旋桿菌作用[19]。胃黏膜保護(hù)劑治療潰瘍的機(jī)制是增強(qiáng)粘膜的防御、修復(fù)作用，從而阻止胃酸及胃蛋白酶的侵蝕。目前常用的胃黏膜保護(hù)劑主要有硫酸鋁、膠體枸櫞酸鉍和前列腺素等。殼寡糖對胃黏膜也有一定的保護(hù)作用。以大鼠為實驗對象研究殼寡糖保護(hù)胃黏膜的作用，表明殼寡糖對無水乙醇引起的胃黏膜損傷具有良好的抑制作用[18]；且證明其對胃黏膜的保護(hù)作用不是簡單的機(jī)械覆蓋，而是通過與胃酸作用，形成膠狀體，附著在胃壁上形成保護(hù)膜，殼寡糖與胃酸形成的保護(hù)膜可以阻止乙醇和胃酸對胃黏膜的刺激和侵蝕。殼寡糖的預(yù)處理可明顯減輕乙醇對大鼠胃黏膜損傷程度，使胃黏膜損傷面積明顯小于對照組。同時殼寡糖還可抑制胃酸對胃壁損傷面的刺激、侵蝕，促進(jìn)損傷面的修復(fù)。由于其較強(qiáng)的抑菌活性，且只溶在弱酸中，進(jìn)入胃內(nèi)（胃液pH：1-2）很快被溶解成黏稠的膠狀體，附著于潰瘍面，不但能保護(hù)潰瘍組織，同時還能發(fā)揮其藥效作用，對胃潰瘍有較好的治療作用。作為表證殼寡糖的重要參數(shù)，殼寡糖的分子量是與其抗?jié)冃Ч忻芮邢嚓P(guān)的因素。

     Ito等[19]還考察了不同分子量的殼寡糖對乙醇引起的大鼠胃黏膜損傷程度的影響及對乙酸燒傷型潰瘍的修復(fù)作用。殼寡糖即低分子量殼聚糖（MW=25000-50000）灌胃給藥可有效的抑制由乙醇引發(fā)的粘膜損傷并加速乙酸燒傷型的潰瘍愈合，而相同劑量的大分子量殼聚糖雖然也具有一定的中和弱酸的能力，但進(jìn)行灌胃給藥卻無法抑制胃酸的分泌。這些結(jié)果表明在這些藥物中低分子量殼聚糖最能有效地保護(hù)胃壁細(xì)胞并具有促進(jìn)胃潰瘍愈合的效果。另外，殼寡糖對胃潰瘍的作用還與潰瘍的種類密切相關(guān)。洪麗華等[8]指出殼寡糖對束水應(yīng)激性潰瘍和乙酸燒傷型潰瘍有抑制作用，對粘膜損傷型潰瘍有修復(fù)作用。由于殼寡糖的溶解度不同，人們常通過殼寡糖衍生物制得溶解度較好的寡糖衍生物用于胃潰瘍藥物中。羧基化氨基多糖能使大鼠實驗性胃液分泌量略有降低，使胃蛋白酶活性降低，對胃黏膜的損傷具有保護(hù)作用，能促進(jìn)胃黏膜病變的愈合。

殼寡糖具有生物兼容性，且在人體內(nèi)可生物降解，因此可當(dāng)作藥物控釋材料應(yīng)用于抗胃潰瘍藥物中。HejaziR等[20]率先提出了用殼寡糖包裹四環(huán)素微球進(jìn)行胃靶向給藥，以增加四環(huán)素抗幽門螺旋桿菌的效果。

Hejiazi等[21]進(jìn)一步將55%的四環(huán)素附著在以殼寡糖為基質(zhì)的微球上制備四環(huán)素-殼寡糖微球。通過離子化交聯(lián)和沉淀制成平均直徑210 - 310μm的微球，在強(qiáng)酸條件下四環(huán)素的穩(wěn)定性可保持長達(dá)12小時。如酸性條件下（pH：1.2 - 2.0）微球溶解，球內(nèi)藥物立即釋放；而在pH：3.5時，球內(nèi)60%的藥物釋放所需時間為2小時。殼寡糖微球在胃內(nèi)保留時間，以及口服給藥后四環(huán)素在胃和其它組織中的濃度證明，該給藥系統(tǒng)能增強(qiáng)抗生素在胃內(nèi)的局部濃度，具有潛在的抗幽門螺旋桿菌感染的作用。

另外殼寡糖的衍生物也可作為良好的生物載體，進(jìn)行藥物緩釋。RobertC等[22]制備了一種包裹阿莫西林的殼聚糖-聚丙烯酸多孔凝膠系統(tǒng)，該系統(tǒng)能在胃中迅速溶脹，通過延長藥物從胃中的清空時間來延長藥物的停留，達(dá)到控釋效果。該系統(tǒng)與藥物對照組的胃部半數(shù)清空時間分別為164.32±26.72分與65.06±11.50分鐘。Tac Hee Kim等[23]進(jìn)一步證實殼寡糖可用于pH敏感型藥物的胃靶向給藥系統(tǒng)，使抗生素在胃液的酸性條件下得到定點(diǎn)釋放，有效地抑制幽門螺旋桿菌的生長。以殼寡糖的衍生物羧甲基殼寡糖為載體制備羧甲基殼寡糖堿式鋁鹽的衍生物與羧甲基鉍鹽都具有良好的抗胃潰瘍作用。堿式鋁鹽Al（OH）2Cl與鉍鹽具有良好的抗胃酸性質(zhì)，羧甲基殼寡糖具有良好的成膜性、抗炎和促進(jìn)細(xì)胞生長作用。

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       “殼吉諾爾”殼寡糖由哈爾濱工業(yè)大學(xué)、中國農(nóng)科院、解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，三支創(chuàng)新團(tuán)隊聯(lián)合研發(fā)，利用復(fù)合酶分級降解技術(shù)，獲得分子量＜1000Da；聚合度2~6；脫乙酰度＞95%。產(chǎn)品整體技術(shù)水平達(dá)到國際先進(jìn)，具有更優(yōu)異的抗腫瘤、增強(qiáng)免疫及抗氧化活性。